我院2006－2010年抗菌药物应用与细菌耐药相关性分析

孙源，穆殿平，徐彦贵，张坚磊（.天津市第一中心医院药剂科，天津3009；.天津市第一中心医院检验科，天津 3009）

细菌耐药在我国普遍存在并已成为一个非常严重的问题，必须引起各医疗单位与管理部门重视。临床抗菌药物不合理应用甚至滥用是导致细菌耐药性迅速增加的重要原因，充分利用检测结果进行监督管理是促进抗菌药物合理应用最有效的措施。本文拟通过对我院2006－2010年主要细菌耐药性的变迁与抗菌药物用药频度（DDDs）及其相关性进行调查分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从我院医院信息系统（HIS）提取2006－2010年抗菌药物的消耗品种和销售金额，利用Excel 2003对数据进行汇总、分析。另从我院检验科获取2006－2010年住院患者的病原菌感染情况，并分析全院同期的细菌学检查和耐药资料，选取大肠杆菌等10种临床常见病原菌的分离株和耐药资料。

1.2 方法

对消耗的抗菌药物按药理作用分类，参考《药品的解剖学治疗学化学分类索引及规定日剂量》确定抗菌药物的限定日剂量（DDD）；DDDs＝药物总用量/DDD值，用以说明抗菌药物的消耗趋势[1]。药敏试验采用微量肉汤稀释法，质控菌株购自卫生部临床检验中心（大肠杆菌:ATCC 25922，铜绿假单胞菌:ATCC 27853）。以世界卫生组织/合理用药国际网络（WHONET）5.6软件进行处理。

2 结果

2.1 抗菌药物应用情况

我院2006－2010年住院患者主要应用了13类126种抗菌药物。各年度各类抗菌药物总DDDs及排序统计见表1。

表1 各年度各类抗菌药物总DDDs及排序统计Tab1 Total DDDs and ranking of various antibiotics during 2006－2010

2.2 细菌分离情况

我院2006－2010年住院及门诊患者所培养标本中分别分离到菌株10 748、11 372、12 315、13 215、9 038株，其中革兰阴性（G－）菌铜绿假单胞菌、大肠埃希菌位于前2位。各年度G－菌对抗菌药物的耐药监测结果见表2。

2.3 抗菌药物的DDDs与细菌耐药相关性统计

表2 各年度G－菌对抗菌药物的耐药率监测结果（%）Tab 2 Results of drug resistance rate monitoring of Gram-negative bacteria to antibiotics during 2006－2010（%）

抗菌药物总DDDs与G－菌产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）率间的相关性统计见表3；头孢菌素类的DDDs与G－菌耐药率间的相关性统计见表4；第4代头孢菌素的DDDs与G－菌耐药率间的相关性统计见表5；喹诺酮类的DDDs与G－菌耐药率间的相关性统计见表6；碳青霉烯类的DDDs与G－菌耐药率间的相关性统计见表7。

3 分析与讨论

3.1 抗菌药物的应用情况

在2010年8月初召开的一次国际会议上，卫生部全国细菌耐药监测网负责人指出，目前我国抗菌药物耐药率居高不下，院内感染列前5位的致病菌耐药情况不断恶化，“超级耐药菌”临床分离率日益攀升[2]。由表1可见，我院各年度抗菌药物的总DDDs呈逐年上升趋势，分别较上一年度增长13.74%、20.86%、15.89%和18.06%。其中，第3代头孢菌素、大环内酯类及喹诺酮类用量较大。而喹诺酮类的总DDDs从2007年开始逐年下降，第2代头孢菌素、碳青霉烯类的总DDDs逐年上升。而第4代头孢菌素的DDDs增长率分别为29.01%、82.38%、6.89%、81.44%，碳青霉烯类的DDDs增长率分别为82.06%、29.06%、23.49%、29.09%，糖肽类的DDDs增长率分别为35.45%、19.73%、37.54%、25.83%，说明我院存在高级、广谱抗菌药物过度应用现象，应高度重视。但随着2009年卫生部办公厅《关于抗菌药物临床应用管理的通知》（简称“38号文件”）的出台，进一步规范了手术预防用药，尤其是喹诺酮类药的临床应用得到了有效控制，其占抗菌药物的比例从2008年的14.96%依次下降至2009年的11.19%和2010年的9.63%，说明手术预防用药得到了相应控制。

表3 抗菌药物总DDDs与G－菌产ESBLs率间的相关性统计Tab 3 The correlation between total DDDs of antibiotics and Gram-negative bacteria producing ESBLs

表4 头孢菌素类的DDDs与G－菌耐药率间的相关性统计Tab 4 The correlation between DDDs of cephalosporins and drug resistance of Gram-negative bacteria

表5 第4代头孢菌素的DDDs与G－菌耐药率间的相关性统计Tab 5 The correlation between DDDs of the forth generation cephalosporins and drug resistance of Gram-negative bacteria

表6 喹诺酮类的DDDs与G－菌耐药率间的相关性统计Tab 6 The correlation between DDDs of the quinolones and drug resistance of Gram-negative bacteria

表7 碳青霉烯类的DDDs与G－菌耐药率间的相关性统计Tab 7 The correlation between DDDs of the carbapenem and drug resistance of Gram-negative bacteria

3.2 G－菌耐药情况

泛耐药G－菌感染较多见于ICU、烧伤科、新生儿室等病区，可引起下呼吸道、尿路系统、中枢神经系统等严重感染。导致病死率增高、住院时间延长、医疗费用增加，成为临床治疗的难题。目前，对泛耐药G－菌感染尚缺少疗效可靠的治疗药物，尤其是在未来数年内抗菌药物的研发缺乏具有良好应用前景的候选品种[3]。从本文调查的细菌耐药结果显示，铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌对β-内酰胺类药的氨苄西林耐药率分别达83.3%和80.1%，对第3、4代头孢菌素的耐药率均在30%以下，且5年的耐药率呈上升趋势，恰好与5年中头孢菌素应用成正相关。本文结果与南京（大肠埃希菌对第3代头孢菌素的耐药率为38.1%～62.2%）、广东（大肠埃希菌对头孢菌素的耐药率为43.6%）的报道[4，5]相比，肠杆菌耐药率略低。但2009年中国细菌耐药性（CHINET）监测结果显示，大肠埃希菌对亚胺培南、美罗培南和厄他培南3种碳青霉烯类的耐药率均＜1%，对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率＜6%[6，7]，本文结果与之相比耐药率均偏高。肺炎克雷伯菌对3种碳青霉烯类耐药率介于2.9%～5.2%之间，对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率分别为10.8%和15.1%[8]，本文结果与其基本一致。

3.3 抗菌药物应用与细菌耐药相关性分析

近年来的相关报道表明，抗菌药物的用量与细菌耐药水平之间存在一种宏观量化关系，即一定范围内的抗菌药物应用可导致病原菌整体耐药水平及耐药菌感染率的变化，这种关系就是抗菌药物与细菌耐药水平之间的量化关系。

调查表明，5年中抗菌药物的总DDDs与大肠埃希菌产ESBLs率间存在相关性（r＝0.900 2，P＜0.05），抗G－菌药（第3、4代头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类等）的DDDs与G－菌耐药率间存在相关性（r＝0.900 4，P＜0.05），充分说明随着抗菌药物DDDs的增加，耐药菌的产酶率及耐药率亦随之增加。临床过度应用抗菌药物的直接后果就是导致泛耐药菌的产生。文献[9]报道，第3代头孢菌素类的大量应用是导致铜绿假单胞菌、肺炎克伯雷菌及大肠杆菌等G－菌分离率和耐药率急剧上升的主要诱因。5年中，头孢菌素类的DDDs均位于每年之首，可见应用程度之高。头孢菌素类的DDDs与G－菌平均耐药率间存在相关性（r＝0.900 4，P＜0.05），与肺炎克雷伯菌也存在相关性（r＝0.927 4，P＜0.05）；第4代头孢菌素类的DDDs与G－菌耐药率间均存在相关性（r＝0.965 7，大肠埃希菌）、（r＝0.910 1，肺炎克雷伯菌）、（r＝0.956 3，铜绿假单胞菌）（P＜0.05）。说明高级抗菌药物的广泛应用不仅可能诱导细菌耐药率上升，还可能导致院内感染的发生。

喹诺酮类药的应用在我院自2007年呈逐年下降趋势。由于早年间不合理应用，使得细菌耐药率迅速上升，尤其是大肠埃希菌对其耐药率普遍超过70%[10]，因此卫生部针对喹诺酮类药的合理应用出台了一系列措施。本次调查显示，喹诺酮类药的DDDs与G－菌耐药率存在显著相关性（r＝0.965 4，P＜0.05），尤其对大肠埃希菌的耐药呈逐年下降趋势。

碳青霉烯类药的DDDs呈逐年上升趋势[11]，与G－菌的平均耐药率存在相关性（r＝0.937 1，P＜0.05），进一步说明抗菌药物的过度应用会导致细菌耐药率的增加，还会导致相应敏感菌株在院内感染率的上升。

综上，细菌耐药率的产生与抗菌药物的用量有密切关系。药物用量越多、时间越长或泛滥应用，均会导致细菌的耐药率增高。因此，有计划控制药物用量及应用时间、在不同范围轮换应用不同抗菌药物、优化给药方案、对危及患者生命的严重感染实施降阶梯治疗，可能是降低细菌耐药率的有效措施。同时，还需实施抗菌药物分级管理、抗菌药物用量控制、抗菌药物应用分析等，严格控制抗菌药物应用，以使其应用更趋合理。

[1]WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology Anatomical TheraPeutic Chemical（ATC）Classification System.Guidelines for ATC Classification and DDD Assignment2006Version[OL].Geneva，Switzerland:World Health Organization.http://www.whocc.no/atcDDD/accessed21-APril 2008/13-January.2011.

[2]Elaine.细菌耐药再敲警钟[J].中国处方药，2010，10:17.

[3]汪 复，朱德妹，胡付品，等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2010，10（5）:325.

[4]王华丽.大肠埃希菌耐药机制研究及进展[J].国外医药-抗生素分册，2005，26（3）:133.

[5]焦 梅.肠杆菌科细菌耐药性分析及产ESBLs菌株的检出[J].吉林医学，2010，28（31）:4 912.

[6]卓 超，朱德妹，张 泓，等.2009年中国CHINET大肠埃希菌和克雷伯菌属细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2010，10（6）:430.

[7]何 凡，王兴茂，赵多爱.200例大肠埃希菌感染的临床分布与细菌耐药性[J].中国感染与化疗杂志，2010，10（6）:477.

[8]张玉琪.医院内感染控制与合理应用抗生素治疗医院细菌感染[J].中外医学研究，2011，9（1）:108.

[9]张耀辉.铜绿假单胞菌产诱导型β-内酰胺酶检测及其对20种抗生素的耐药性分析[J].中华现代中医学杂志，2008，4（4）:289.

[10]朱旭慧，孙自镛，李 丽，等.2009年武汉同济医院细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2010，10（5）:342.

[11]周 鹏，洪云月，孙 渊.碳青霉烯类药物安全性与细菌耐药性研究进展[J].医药导报，2010，29（6）:750.