重温炎症性肠病治疗中应遵循的基本原则

欧阳钦

四川大学华西医院消化内科(610041)

随着我国炎症性肠病(IBD)［包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)］患者的迅速增加，纷繁复杂的临床问题日渐增多，显示出疾病的进行性、破坏性过程和由此带来的致残、失用等严重后果。如何及时处理、确保治疗效果和患者的生活质量，是我们面临的艰巨任务。尽管近年来新药研制有所进展，治疗方案不断更新，但如何提高治疗水平、避免不良事件的发生又不增加治疗费用仍为一大难题。伴随着近年来欧美国家每4年一次修订的IBD处理共识与指南［1，2］，我国炎症性肠病学组新近出台了“炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)”［3］，在此深入学习中、西方共识意见的时刻，笔者结合个人跟踪相关文献的体会和多年来治疗的经验，重温一些IBD治疗中应遵循的基本原则，以利规范临床决策思维和处理程序。

1.治疗前核实诊断:IBD诊断的不确定性，使核实诊断成为临床处理的第一要务。由于这一诊断影响深远，意味着长期的治疗、患者生活方式改变，甚至人生目标的重新定位，再三强调核实诊断都不为过［4］。在排除诊断方面，在新的时期，除了各种感染性疾病外，人类免疫缺陷病毒(HIV)与移植物抗宿主反应(GvHR)相关的机会感染、自身免疫性肠病、药物性肠病、缺血性肠病、嗜酸性细胞性肠炎、肠道细菌增生过长(BOG)和肠道淋巴瘤等加入了新的鉴别诊断谱，应逐一审视，予以排除。在诊断条件方面，国外学者特别依重病理检查确诊IBD，而国内IBD病理确诊率低，使我们面对着众多的临床拟诊病例，在处理上必须慎之又慎、掌握分寸、避免误诊误治。因为如将感染性肠病误诊为本病，贸然使用激素、免疫抑制剂、生物制剂，将导致严重的后果。在此，应强调认真搜索临床、内镜、影像学和病理学资料，进行深入细致的分析，并密切随访观察，以力求确诊。确诊的IBD，在病程中可能因夹杂各种感染、药物或应激等多种诱因，如艰难梭菌(Cd)和巨细胞病毒(CMV)感染、非甾体消炎药(NSAIDs)应用等，使病情加重，处理中亦应找准症结，才能药到病除。

2.全面评估病情:包括临床类型、活动性、严重度、病变范围/部位以及肠外表现和并发症，是选择治疗方案、处方用药、判断预后的前提和基础［5］。若为初发型，一般疗效较好，慢性活动型则病情顽固，不易缓解;活动期需控制炎症、诱导缓解，监测黏膜愈合(mucosal healing)，缓解期则应维持治疗、预防复发以及防止并发症;对不同严重度患者采取“对号入座、量体裁衣”的治疗，重症病例限期未缓解者应行外科手术;病变的部位/范围决定不同的给药途径和方法，如全结肠UC以系统治疗为主，远段结肠UC则以局部治疗为主;小肠型CD应以布地奈德、免疫抑制剂为主，结肠型CD可用5-氨基水杨酸(5-ASA);并发症是疾病严重度的指征，UC合并肠狭窄应警惕癌变、CD合并肠狭窄应注意区分炎症性抑或是纤维性，后者多需外科手术治疗。此外，用药史、手术史亦应作为治疗的参考;在治疗过程中还应反复、定期评估，甚至终身监测(life-long monitoring)病情变化，发现预后指标(predictors)，考核疗效［6］。各种疾病活动指数(DAI)和内镜评估指标可用于临床和科研的目的，以客观、量化地反映疾病的活动性、严重度、病变范围和治疗反应等。

3.早期有效治疗:借鉴类风湿性关节炎的治疗经验和关节损伤评分，早期积极治疗可及时诱导缓解、最大限度避免结构破坏、保持器官功能。一旦发生组织损伤，即便有效治疗亦难以恢复。早期有效治疗尚可促进黏膜愈合、减少激素使用、降低复发率和手术率等，是成功治疗的关键。Ordás等［7］的Meta分析显示，早期使用英夫利西(IFX)或联合免疫抑制剂可有效控制CD的发作，促进黏膜愈合，减少激素使用、降低住院率和手术率。新近提出深度缓解(deep remission)的概念，实际上包括临床缓解和黏膜愈合(肉眼和镜下)，更强调治疗时机，应在适当的时间运用适当的方案和药物，以达到限期缓解的目标［8］。

4.长期维持用药:IBD具有反复发作、顽固不愈的特征。一项丹麦的大宗病例长期随访资料显示［9］，77%的患者在25年内均呈慢性复发病程，其间任一时段均有近50%为慢性活动;CD则更胜一筹，几无治愈可言。由于慢性活动，并发症增加而致残。因此特别强调诱导缓解后长期维持、甚致终身用药。即通过序贯治疗(sequential treatment)方法，达到长期缓解。关于是否停药、何时考虑停药，最近法国学者Beaugerie［10］通过Meta分析强调至少应维持用药3～4年以上才可考虑停药，但仍应密切观察有否复发，酌情长期用药。近年提出新的治疗目标，对维持缓解的要求更高，更需长期监测和维持治疗。患者的依从性是公认影响疗效最重要的因素，有报告表明，用药量低于医嘱80%，则复发率增加5倍［11］。对此，加强医患沟通和患者教育极为关键。维持治疗的药物与疾病特征和诱导缓解的用药有关，顽固病例多需考虑免疫抑制剂或生物制剂维持［12］。

5.选择适当的治疗目标和方案:新的治疗目标强调无激素的缓解，黏膜愈合，降低复发率、住院率和手术率，以确保患者的生活质量［13］。这一高标准有可能缩短IBD的自然病程，甚至达到临床治愈，但并非每一病例均能达到，取决于病程、活动性、严重度、治疗方法等多种因素。顽固病例和有并发症者，应根据患者实际情况确定治疗目标，尽量控制发作，减少肠道结构和功能的损伤，以尽量维持其生活质量。

治疗方案应根据疾病的病程、活动性、严重度、病变范围、并发症等选择。同时应参考过去用药史，权衡药物的疗效和不良反应、参考患者/家属的愿望和经济承受能力等。新的相关临床试验层出不穷，莫衷一是，选择时应按照循证医学的原则，选择证据水平高、推荐力度强的方案和疗法［14］。传统的升阶(step-up)方案仍适用于多数轻中度病例。但缺乏时间限定和效率，可能延误治疗良机。生物治疗剂的使用，使人们对强力治疗的指征、时机(timing)、药物的联合、剂量和疗程等均积累了丰富经验，由此倡导降阶(top-down)治疗方案，即早期使用IFX和(或)免疫抑制剂+皮质类固醇(GCS)迅速诱导缓解，再继以维持用药。对于CD的高危患者，如年龄＜40岁、炎症负荷(burden)重、病变范围广泛(如超过100 cm)、内镜下严重病变(如深溃疡)、合并肛周病变等，降阶治疗的效果特佳［7，15］。D’Haens等［16］报道，中重度CD降阶治疗在诱导缓解、撤停激素和黏膜愈合等方面均优于升阶方案。近年来有报道用于UC病例亦取得类似的效果［17］。这一方案的适用范围在各国不尽一致。发达国家应用较为普遍，但在发展中国家应考虑感染性疾病广泛存在的背景、药物资源和性价比，同时还应避免过度治疗［18］。随着高质量循证医学资料的问世，专家们逐渐强调加速的升阶治疗方案(accelerated step-up strategy)或时间结构(time structured)或序贯限时(sequential time bound)方案［14，19］，其要旨是关注治疗反应的时效，及时调整药物和治疗方法，迅速达到预期的目标。如在轻中度UC使用5-ASA后10～14 d，便血未消失即改用激素治疗，激素使用2～4周后未缓解则为激素抵抗，应使用免疫抑制剂或生物制剂。由于“目标”、“责任”明确，时效性强，具有很高的实用价值，在目前欧美的治疗流程中均体现了这一理念［20，21］。

6.综合性与个体化治疗:IBD的慢性活动和顽固不愈常伴随多种复杂的临床问题，远非抗炎药物所能解决，需综合考虑、多科配合(如营养科、中医科、外科等)加以解决。中药口服与灌肠制剂丰富，不乏活血、抗炎、调节免疫之品，但需在科学总结的基础上加入现行治疗方案之中。疾病的慢性、波动性进展导致体能下降与失用后果，影响其生活、学习和工作，影响精神心理和经济收入等。许多实际问题不是客观指标能反应的，应充分理解患者的感受和诉求，配合适当的治疗，包括心理治疗和营养支持、护理实施、患者教育等。对此。近期英国IBD处理指南［22］为我们提供了很好的范例，体现综合治疗、治病又治人和高质量为患者服务的理念和具体实施方法，值得学习和借鉴。

不同IBD个体临床表型、病程、预后和治疗反应各不相同，其复杂多变的病情、难以预期的结局增加了处治难度，需深入观察，细致分析，精心调整，进行个体化治疗。此外，不同的药物代谢类型，亦影响其疗效。如5-ASA的释放系统不同，作用部位不同;GCS疗效与患者细胞内GCS-α和GCS-β受体的不同比例、多药耐药基因(MDR)基因表达等相关;对硫唑嘌呤(AZA)的反应可因硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)的活性、药代产物6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)等的浓度不同而不同，从而影响药效和不良反应的发生;IFX的血药浓度和抗体的产生，无疑亦与疗效、耐受等相关。开展相关指标的检测，将有助于预测疗效和不良事件的发生。对此，个体化治疗［23，24］就是最适当的治疗，因而也是最佳的治疗，要旨是细致的观察和精心的调整。

总之，在IBD处治中，以这些基本的处治原则为纲，可理清思路、正确决策，部署合理的治疗计划［21，24］。在核实诊断、全面评估的前提下，早期积极治疗以控制发作，力争黏膜愈合，继以长期持续治疗以维持缓解、防止复发。根据患者的个体特征，选择适当的治疗路径、方案和药物，并在治疗过程中不断地精心调整，以确保优质疗效和避免不良事件的发生，才能保证良好的疾病转归，提高患者的生活质量［25］。

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