浅谈肌酸激酶同工酶与精神疾病的关系

施剑， 叶素贞， 黄汉津

（温州医学院附属第二医院 神经内科，浙江 温州 325027)

Hippius和 Bengzon[1]于1966年首次报道了精神分裂症病人血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高。当时认为CK的升高是精神分裂症的生物学标志，是精神分裂症的内在表现，可能是精神分裂症的致病因素。这一现象的发现激起了精神病学工作者的浓厚兴趣。此后国内外学者纷纷开展了关于CK活性升高与精神疾病、抗精神病药物、精神障碍的各种临床状态等关系的研究，旨在明确在各种精神病过程中和各种治疗中CK升高的临床意义，探讨精神障碍病人肌酸激酶血症的病理生理机制及其预后。

CK在早期称为肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CPK），它是人体能量代谢中的重要酶类，全称为腺苷三磷酸肌酸N-磷酸转移酶，CK催化磷酸根的转运，主要存在于各种横纹肌、平滑肌和脑组织中。CK是一种二聚体，由M和B两个亚基组成，它在细胞质内具有三种同工酶： 肌型肌酸激酶同工酶（CK-MM）、杂合型肌酸激酶同工酶（CK-MB）和脑型肌酸激酶同工酶（CK-BB），另外，在线粒体内还存在一种CK同工酶：线粒体肌酸激酶同工酶（MtCK），它有两种不同组织分布的亚型：sMtCK和uMtCK。当机体某些组织受伤后，肌酸激酶同工酶能够特异地反映组织损伤，如CK-MM可以用来预测骨骼肌的病变；检测CKMB酶的活性或者质量浓度不仅可以诊断急性心肌梗死还可以鉴别急性心肌梗死和不稳定性心绞痛等；CK-BB预示着可能有脑组织病变、恶性消化道肿瘤等。线粒体内的CK是反映肌肉受伤的严重程度的有用指标[2]。那么精神病人升高的CK主要是何种同工酶，来源于何种组织，各项研究报道得到了各自不同的结果，形成了各自不同的推论。本综述主要就肌酸激酶各型同工酶与精神疾病的关系作一探讨。

1 CK-MB

临床上心肌酶的增高是确诊急性缺血性心脏病的重要指标之一。CK-MB被认定为世界上应用最广泛的心肌损伤指标，既可用于AMI较早期的诊断，也可用于估计梗死范围大小或再梗死[3]。

一项在加拿大萨斯喀彻温省的研究认为：被诊断为精神分裂症的病人具有较高的心血管事件发病率和病死率，但是急性心肌梗死、缺血性心脏病相对于对照组无明显意义[4]。那么精神分裂症病人的心肌是否更容易受损，或者发生结构的微损伤，目前很少有相关的报道。

2 CK-BB

人体CK-BB在脑和脊髓中含量最高，且均匀地分布于胶质细胞和神经元中。颅脑损伤后，血清和脑脊液中CKBB含量很快升高，且半衰期短，作为脑损伤的特异性量化指标有很高的临床价值[5]。很多神经系统的变性性疾病都伴有肌酸代谢的紊乱，特别是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症等神经系统疾病已有大量的研究报道，而且Beal[6]认为体内的肌酸具有神经保护作用；Streijger等[7]的研究认为CK-BB缺陷可导致体温调节中枢紊乱。但是，对于精神分裂症、情感障碍病人的CK-BB是否有特异改变，目前研究较少。

3 CK-MM

3.1 精神疾病的激越与攻击行为与CK 正常人骨骼肌中几乎全部为CK-MM。因此，CK的升高，特别是CK-MM的升高，可以作为肌肉损伤的间接证据[8-9]。攻击性行为同样会引起血清CK的升高。Hillbrand[10]对195位住在法医医院的有攻击性行为的病人进行血清CK监测，所有的病人都接受抗精神病药物的治疗，结果暴力行为最严重的病人比暴力行为不很严重的病人其CK的升高更明显，而其他没用抗精神病药物的病人CK就没有升高。他们认为抗精神病药物治疗的病人CK的升高预示着可能有更多的暴力行为，监测CK可以作为精神病病人是否具有攻击性暴力行为的判断指标。精神病人的兴奋攻击行为可能与血清中CK活性升高有关，CK活性有可能成为伴有兴奋冲动行为的精神病人生物学标志之一[11-12]。这都给了我们一个提示：精神病人血清CK升高的原因很可能是病人的攻击（激越）行为造成，也就是说其升高的CK来源于肌肉组织，主要是CK-MM。

3.2 精神疾病中的肌肉微损伤 Perlov[13]在研究一位使用奥氮平治疗的分裂情感性精神病病人时，发现CK严重升高至28000 IU/L（正常：<174 IU/L），通过进一步分析得到升高的CK基本属于骨骼肌同工酶CK-MM。而心肌同工酶CK-MB和炎症参数基本正常。那么血清CK升高的精神病病人有无肌肉的微损伤及病理学改变？Engel等[14]的研究认为：急性精神病中大多数是精神分裂症，CK-MM升高病人，肌肉活检有骨骼肌肌病的组织化学异常表现。肌肉内注射或者具有激越行为可能是大多数急性精神病CK升高的诱因。他认为增多的CK多来源于骨骼肌。一些精神病人会出现骨骼肌解剖学和神经生理学上的运动神经支配异常。也就是说，精神病人骨骼肌的异常损伤可能与中枢神经递质异常有关，包括多巴胺能的活跃等[15]。而Rawson等[16]的研究认为补充肌酸可以增加肌肉的抗疲劳能力。从而推测：具有兴奋行为的精神病病人由于肾上腺素活性及交感神经功能增强，血清儿茶酚胺浓度升高，致使血管收缩，包括肌肉血管和脑血管的收缩、局部组织低氧、缺血、细胞能量障碍，肌细胞及脑细胞膜通透性增加，细胞内CK释放入血液中，致使血清CK活性增高。

4 MtCK

MtCK为肌酸激酶同工酶家庭成员，与胞浆型的CK同工酶一样可催化三磷酸腺苷（ATP）和肌酸之间高能磷酸键的可逆转移， 它与胞质型CK、肌酸及磷酸肌酸（PCr）共同组成了细胞内的能量缓冲和转移系统，即CK/PCr循环，对维持细胞内ATP池的稳定具有重要的生理作用[2]。MtCK同工酶有两种不同组织分布的亚型，sMtCK严格定位于心肌和骨骼肌，而uMtCK与CK-BB共表达于脑、胎盘、肾、上皮组织等[17]。早期的研究认为阿尔茨海默病病人具有能量代谢和线粒体电子链功能紊乱，这可能导致线粒体内蛋白和DNA的损害[18]。过量表达的MtCK常见于各种恶性肿瘤中的原因可能是：肿瘤组织的快速增生使其需要充足的能量供应，因而肿瘤细胞的MtCK的基因表达高调，同时肿瘤细胞的增生和坏死的加剧使MtCK漏入循环，致使血清中的MtCK活性升高，另外化疗药物对肿瘤细胞的破坏也可能是使MtCK漏入循环，致使血清中的MtCK活性升高[19]。对于精神分裂症或者情感障碍的病人是否有血清MtCK活性的升高，目前国内外相关报道较少，因此MtCK对精神病病人病情发展、治疗、预后是否有影响仍然是值得我们继续研究的问题。

综上所述，CK升高的精神病病人很可能伴有肌肉的微损伤，因此还不能认为CK是精神疾病的生物学标志。虽然目前已有不少学者的研究结果支持此观点，但是还缺少更多的循证医学依据，需要更多的前瞻性研究。另外还有一些研究认为精神病病人脑组织结构中，CK-BB含量明显下降，而血清CK-BB会升高。那么精神病病人是否有脑组织的免疫损伤，目前暂无明确报道。

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