基质金属蛋白酶－1及其组织抑制因子－1、肿瘤坏死因子 －α在溃疡性结肠炎患者外周血中的表达及其意义

杨 熹

(江苏盛泽医院消化内科,江苏吴江,215228)

溃疡性结肠炎(UC)为直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病,病变主要限于大肠黏膜与黏膜下层,临床表现为腹泻、黏液脓血便、腹痛。UC的发病涉及多种细胞因子及炎性因子。UC发病时,结肠黏膜细胞外基质(ECM)的降解及溃疡形成为主要的病理生理表现,ECM的降解及溃疡形成过程主要由基质金属蛋白酶(MMPs)的激活来完成[1]。有研究表明[2],UC患者的病变组织及外周血中多种MMPs及 TIMPs表达水平均增加。肿瘤坏死因子－ α(TNF－ α)为重要的促炎性细胞因子,主要产生细胞为单核巨噬细胞,为介导UC的主要细胞因子[3],水平增加的 TNF－ α可以破坏肠黏膜及血管系统,导致炎性病变及溃疡的形成。本研究旨在探讨MMP－1及其组织抑制因子TIMP－1、TNF－ α在溃疡性结肠炎患者外周血中的表达及其意义,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年1月～2012年3月期间,本院收治的溃疡性结肠炎患者46例(UC组),其中男31例,女15例,年龄19～70岁,平均(45.6±5.8)岁,病程2～11年,平均4.5年。46例患者中活动期35例,缓解期11例;轻度23例,中度15例,重度8例。入选患者均符合2000年成都会议制定溃疡性结肠炎诊断标准。另取本院健康体检者40例为对照组。2组患者年龄、性别比例等一般资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

患者清晨空腹采取静脉血,离心分离血浆, ELISA法检测血浆中MMP－1、TIMP－1、TNF－ α水平。MMP－1、TIMP－1、TNF－ α试剂盒由北京中杉金桥生物科技有限公司提供。

2 结 果

2.1 2组血浆MMP－1、TIMP－1、TNF －α水平

UC组患者(活动期,缓解期)血浆MMP－1、TIMP－1、TNF－ α水平明显高于对照组,经比较差异有统计学意义(P<0.05);UC组活动期MMP－1、TIMP－1、TNF－ α水平明显高于缓解期(P<0.05),见表1。

表1 2组血浆MMP－1、TIMP－1、TNF－ α水平 (±s)

表1 2组血浆MMP－1、TIMP－1、TNF－ α水平 (±s)

与对照组比较,3P<0.05;与缓解期比较,#P<0.05

组别 n MMP－1 TIMP－1 TNF－ α UC组 46活动期 2.965±0.2983# 6.907±0.5683# 27.214±2.3563#缓解期 2.332±0.2453 6.125±0.6543 18.245±0.1513对照组 40 1.823±0.125 5.102±0.564 11.781±1.178

2.2 不同病情UC组与对照组血浆MMP－1、TIMP－1、TNF －α水平

由表2可见,不同病情UC患者血浆MMP－ 1、TIMP－1、TNF－ α水平有显著差异(P<0.05),病情越重,血浆MMP－1、TIMP－1、TNF－ α水平越高。

表2 不同病情UC组与对照组血浆MMP－1、TIMP－1、TNF－ α水平(±s)

表2 不同病情UC组与对照组血浆MMP－1、TIMP－1、TNF－ α水平(±s)

与对照组比较,3P<0.05;与UC组轻度比较,#P<0.05;与UC组中度比较,△P<0.05

组别 n MMP－1 TIMP－1 TNF－ α UC组 46轻度 2.312±0.2143 6.114±0.5683 17.145±1.8973中度 2.604±0.2353# 6.505±0.6573# 23.024±2.5673#重度 2.914±2.5683#△ 6.998±0.7673#△ 27.014±2.3563#△对照组 40 1.823±0.125 5.102±0.564 11.781±1.178

3 讨 论

UC为慢性非特异性炎症性肠病,病理学表现主要为炎症细胞浸润、上皮细胞增生、组织重构,ECM的降解等。ECM的降解程度大于合成时将导致溃疡的形成。目前的研究结果表明[4],促炎和抗炎细胞因子水平平衡在UC的发病中发挥至关重要的作用,通过调节肠道中的免疫反应,多种细胞因子参与了UC的发生。近年来的研究表明[5],MMPs的表达水平受体内多种细胞因子的影响,MMPs作为炎症的调节剂,当炎症发生时体内增加的MMPs对多种促炎因子发挥一定的反馈作用。细胞因子与MMPs直接的相互作用结果加重了UC的发病[6]。MMP－1为间质胶原酶,主要作用为降解纤维胶原及蛋白多糖,参与了ECM的降解过程。TIMPs是MMPs的天然抑制剂,广泛存在与组织与体液中。TNF－ α为重要的促炎性细胞因子,为介导UC的主要细胞因子,有研究表明[7],水平增加的TNF－ α可以破坏肠黏膜及血管系统,导致炎性病变及溃疡的形成。毛靖伟等[8],应用RT－PCR和免疫组织化学方法研究了MMP－1、TIMP－1、TNF －α在UC结肠黏膜不同区域以及不同病情中的表达,结果表明,MMP－1、TIMP－1、TNF－ α在溃疡区的表达高于非溃疡区; MMP－1、TIMP－1、TNF－ α与病情严重程度相关。李贞娟等[9],研究了外周血中MMP－1和TNF－ α的表达与UC的关系,结果显示,UC组外周血MMP－1和 TNF－ α表达较对照组明显增高,活动期显著高于缓解期,中－重度组显著高于轻度组,轻度组与对照组相比无显著差异;外周血MMP－1与TNF－ α表达呈正相关;活动期TNF －α表达与C －反应蛋白呈正相关。

本研究中,UC组患者(活动期,缓解期)血浆MMP－1、TIMP－1、TNF －α水平明显高于对照组(P <0.05);UC组活动期MMP－1、TIMP－1、TNF－ α水平明显高于缓解期(P<0.05)。不同病情UC患者血浆MMP－1、TIMP－1、TNF－ α水平有显著差异(P<0.05),病情越重,血浆MMP－1、TIMP－1、TNF －α水平越高。可见,外周血MMP－1、TIMP－ 1、TNF－ α水平可反映UC病情变化。推测当感染等因素作用于UC易感人群时,肠道内免疫反应调节异常,免疫细胞分泌大量细胞因子、炎性介质等,以上物质可诱发间质细胞分泌MMPs,导致结肠黏膜ECM降解及损伤,同时增加的MMPs可通过多种途径上调细胞因子、炎性介质的活性,形成恶性循环。

[1] Bańkowski E,Palka J,Jaworski S.An expression of IGF－ binding proteins in normal and pre－eclamptic human umbilical cord serum and tissues[J].Mol Cell Biochem,2002,237(1 -2):111.

[2] Morgan A R,Han D Y,Lam W J,et al.Genetic variations in matrix metalloproteinases may be associated with increased risk of ulcerative colitis[J].Hum Immunol,2011,72(11): 1117.

[3] Norgard B M,NielsenJ,Qvist N,et al.Pre－operative use of anti－TNF－ αagents and the risk of post－operative complica2 tions in patients with ulceraive colitis－a nationwide cohort study[J].Aliment Pharmacol Ther,2012,35(11):1301.

[4] Bruns T,Schmidt C,Stallmach A.Calcineurin inhibitors or anti－TNF－ αagents in severe ulcerative colitis:available op2 tions and limitations[J].Z Gastroenterol,2012,50(4): 396.

[5] De Vos M,Dewit O,D′Haens G,et al.Fast and sharp de2 crease in calprotectin predicts remission by infliximab in anti－ TNF na?ve patients with ulcerative colitis[J].J Crohns Colitis,2012,6(5):557.

[6] Wang Y D,Mao J W.Expression of matrix metallopro2 teinase－1 and tumor necrosis factor－alpha in ulcerative colitis [J].World J Gastroenterol,2007,13(44):5926.

[7] Meijer M J,Mieremet－Ooms M A,van Hogezand R A,et al.Role of matrix metalloproteinase,tissue inhibitor of met2 alloproteinase and tumor necrosis factor－alpha single nu2 cleotide gene polymorphisms in inflammatory bowel disease [J].World J Gastroenterol,2007,13(21):2960.

[8] 毛靖伟,唐海英,王英德.MMP－1、TIMP－1和 TNF－ α在溃疡性结肠炎中表达的意义[J].胃肠病学和肝病学杂志, 2009,18(8):738.

[9] 李贞娟,郭晓鹤,夏永华,等.基质金属蛋白酶－1和肿瘤坏死因子－ α在溃疡性结肠炎患者外周血中的表达及其意义[J].实用医学杂志,2011,27(3):414.