听神经科学与听神经病的认识

听觉系统对声信号的时间特征进行编码的能力是人类对言语理解、声源定位、在竞争性背景噪声中识别有意义的听觉信号的基础。“听神经病”是一个临床诊断，它常用于描述临床表现为“能听到但听不懂言语”的在声音时间处理上存在障碍的患者。该临床问题是由于听神经、内毛细胞和/或它们的突触异常所导致的听神经活动障碍(Starr et al.，2008)。本文中，我将回顾导致诊断这种特殊类型的听损伤的早期听神经科学研究，此外还综述该疾病的一些特点以及提出对以后诊断、研究和治疗方向的建议。

大约80年前电生理学已经发展到能对感觉系统的基本特性进行分析。这里有一些关键性的动物实验研究，它们能识别出由耳蜗感觉细胞和听神经所产生的电位。在1930年Wever 和Bray 的实验中 (http://www.nap.edu/html/biomems/ewever.html)，将一个电极放在猫的听神经上，发现纯音刺激产生的交流电位，电位的改变与声刺激的波形非常相似，他们证实了从听神经上记录到由一个纯音或言语声诱发的电位可以传到另一间房间的扬声器里，且播出的声音更大；Wever 和 Bray 确认电位来源于神经，因为当电极放置位置的远端神经被切断时，电位消失了；但Wever 和 Bray在切断神经后没有去检查耳蜗，忽略了该方法也切断了神经的血管，阻止了流向耳蜗的血流。Adrian等(1931)(当时著名的生理学家之一)发现电位实际上是由耳蜗自身产生的，并且反映了感觉毛细胞的机械运动。Adrian等将这种与麦克风里的振动膜的机械振动产生的相类似电位称为“微音器电位”。 Hallpike 和Rawdon-Smith(1934)通过详细的实验表明耳蜗和神经元对微音电位的产生都起到作用(www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1394324)。Davis和Saul发现听神经电位的振幅比微音电位低，但是不管是耳蜗还是神经产生的电位都能如实的复制低频言语声。听神经电位被称为神经声能电位(neurophonics)，而耳蜗电位为微音电位，因此耳蜗微音电位和神经声能电位都是感受器和神经元对声刺激所产生的信号进行时间特征编码协同作用的例证。

Clark等(1961)在波士顿郊外的MIT计算机实验室对听神经和耳蜗活动客观检查进行了确认，这被认为是致关重要的一步，这依赖于计算机的发展，他们通过对刺激声产生的大脑活动在时间上锁相进行平均叠加。该计算机能储存并对各个时间锁相事件进行求和，并且能给出相同刺激声重复刺激的平均叠加后的电位。1962年我有机会使用了最早的计算机之一，当时实验室因为电子计算机(LINC)而变得很有名。我曾经在活动的猫双侧耳蜗、脑干、丘脑和听皮质等位置植入电极研究听觉通路活动，我能观察到听觉通路中每个电极记录到的对声音的反应电位，并分析他们的到达时间和振幅。这种试验是很耗时间的，我们将耳蜗电极的输出端连接至计算机(LINC)，并在一个短的时间内确定多数的偏移持续超过5 ms的平均叠加电位。我意识到这些结果的复杂性，但这无关紧要，这些结果最终导致通过头皮电极记录听神经和脑干通路电活动的远场记录方式。这些电位有很多名字，包括听性脑干反应(ABR)。 平均叠加的听觉电位很快在MIT由Geisler以及在St Louis由Hallowell Davis (1976) 验证了听觉皮层电位，随后在UCSF由Jewett和Williston以及在以色列由Sohmer和Feinmesser(1976)发现了听神经和脑干的平均叠加电位，这些平均叠加电位为研究听觉通路不同层面的众多神经元活动提供了一个窗口，致使Galambos 和Hecox (1978)在20世纪70年代就能确定儿童和婴儿的“听觉”反应阈。在欧文(Irvine)加利福利亚我的实验室，我们常用ABR技术去确定听神经功能障碍的部位。现在ABR常规用于听力筛查测试(或者是评估耳聋程度)，或用于确定新生儿听神经和脑干通路的功能。

Hausler和 Levine (1980)首先在听觉通路脑干损害的患者身上，对影响感知(perception)和ABR结果的听觉时间处理异常进行了描述。这些患者尽管耳间强度信息处理正常，但双耳间时间差阈提高。这些患者尽管单耳知觉和ABR正常，但从双耳输入信号在两耳的整合中出现异常。

ABR是一项听觉时域处理(auditory temporal processes)的客观检查我第一次遇到Eve(和David McPherson一起)是在1989年，一个只有轻度听力损失、但ABR缺失的11岁患者转诊到我这里。我们确认其ABR缺失，而耳蜗微音电位确实存在，耳声发射也存在。Eve描述她的问题是听得到但是听不懂，她的神经系统检查均完全正常，她的言语理解受损严重，超出了常见的轻度听力损失患者的程度。ABR、中潜伏期和皮质反应成分全部缺失，她的视觉和躯体感觉诱发电位存在。在曾凡钢和Bob Shannon的帮助下进行了心理物理学的检查，结果显示时域信息处理异常(探测短时程无声间隙的阈值，采用时间信息进行双耳刺激的偏侧优势，双耳节拍给声，掩蔽强度差，对低频音调改变的辨别)，相反，强度或高频音调改变的辨别功能正常。1991年由9位作者(Starr等, 1991)联合报道了Eve的病案，它是一个听觉时间处理受到损害后影响听感知和听觉诱发电位的病例，可能由于听神经、内毛细胞或其突触受损而保持功能的外毛细胞存在引起。很快有ABR缺失而耳声发射存在的很多其他患者也被确认(Kraus 等,1984; Berlin 等, 1993; Kaga 等，1996)。在回顾性的研究中，Hallowell Davis 确认在70年代早期他使用ABR检查时有2%～3%的儿童有同样的ABR缺失。我和Yvonne Sininger很快发现更多的成人和儿童有相同的临床特征表现。我们和Terry Picton、Chuck Berlin 在路易斯安那州立大学医学中心讨论了我们的患者，并且了解到他们也有相同表现的患者。我们在纽奥尔良市组成团队聚在一起对这些患者再次检查以了解这些患者的病情，当我对这些患者做神经学检查时，发现其中8人有明显的全身周围神经病变的临床表现， Eve甚至在1989年还是正常的，现在也有神经病变的临床表现。因此我们赞同将这种障碍叫“听神经病”，它可以被理解成听神经或/和内毛细胞连接的突触，也是听觉外周部位，受到影响时导致一种特殊的听觉时间处理障碍(Starr 等., 1996)

我们在路易斯安那州立大学的团队提出对成人和儿童进行三项客观的临床检查可以指导诊断听神经病。这些检查包括：①ABR缺失或严重异常(在成人和儿童明显超出了听力损失的程度；当前采用ABR进行新生儿听力筛查，正好在婴儿期)。②耳蜗微音电位(CM)和/或耳声发射存在。这点必须说明，因为将近1/3的听神经病患者耳声发射消失但耳蜗微音电位仍然存在。③中耳声反射引不出(或阈值明显增高)。附加的诊断标准，我们认为有些必要的行为测试也是重要的附加判断标准。④言语感知(识别阈)(speech perception(reception))受损超出了听力损失程度的预期值。这个标准当然不适用于新生儿、婴儿和那些极重度听力损失，患者难以进行言语接受和心理物理学测试。⑤辅助标准包括试用助听器对言语理解得不到改善。

听神经病：障碍(the disorder) 我们现在知道听神经病有多种病因并可在所有年龄的人群中发病，虽然在外周听觉受损的部位和病因方面该病的临床表现相似，但症状的程度可能相差很大。该病的病程有固定不变的、渐进性的、甚至还有改善的等(Attias等 2007)。听神经病也可以没有症状，对这种情况不必吃惊，就像许多医学疾病在症状出现之前就可通过实验室检查检测到。病因的种类分布随着年龄的改变而改变，典型的新生儿听神经病以代谢异常为多，如缺氧，高胆红素血症、以及感染等；健康新生儿中的听神经病通过使用ABR和OAE进行普遍的新生儿听力筛查可被发现，其病因常为遗传基因；当儿童入校并接受强制性的听力筛查时，毫无疑问有听力障碍的儿童就会被发现，其中一些很可能将会加做客观测试以发现听神经病，学龄期儿童的病因还没有被完全认识，但是基本包括基因、免疫、感染、肿瘤、先天性和代谢性的病因 (Sinninger和 Starr, 2001)。

人工耳蜗植入对一些听神经病患者效果很好，现在人工耳蜗植入对许多双侧重度感音神经性聋儿童是可以选择的治疗措施。然而有些听神经病患者对于助听器或人工耳蜗效果很好，而有些不需任何处治效果也还可以。因此，重要的是告诫人们记住该如何去处理这些患者和他们的症状，而不是做些诊断的实验室检查。

总结：未来的挑战是明确这些“听神经病”障碍的潜在的分子学机制及其检测方法以及提供对内毛细胞、听神经末梢突触和听神经功能的影响。这些新知识将会使具有特殊病因和听觉时间处理障碍的听神经病的治疗备受关注。