听神经病谱系障碍：挑战和问题

从我第一次看到描述为“Eve” 的患者以来，已经过去了二十多年(Sininger and Starr,2001)。Eve是我们给首次介绍的一例听觉障碍患者的称呼，她的症状不符合已有的听力损失的概念。我经历过听力学家和听力科学家的训练，重点在耳蜗功能及其障碍-尤其是柯蒂器。听力学家和耳鼻喉科专家一般认为，如果一个人听敏度下降，问题肯定在中耳或耳蜗，听神经只不过是一条往脑干的通道。我的专长是应用听性脑干反应(ABR)技术对婴幼儿听阈进行预测评估，因为婴幼儿无法用一般的方法进行听力评价。我所了解的事实是：ABR 反应阈与用声音测得的阈值实质上是一样的。那么，为什么患者Eve听到短声刺激后，ABR却没有反应呢？凭直觉我感到一定是她的听神经出了问题，但我从没遇到过类似病例，我们当时只是认为她是个有趣的、独具临床特点的个案，然而，后来证实这只是冰山一角。

十年后，我们召开了学术会议，讨论了这一新的临床疾病实体，确定为“听神经病auditory neuropathy(AN)”。会议期间，我们报道了很多AN病例，讨论了其可能的病变部位，焦点集中在听神经和内毛细胞(inner hair cells ，IHC)；评价了患者对听刺激的电位反应，焦点集中在时序紊乱(disorder of timing)上，并描述了与基因病的已知关系，甚至讨论了可能的康复手段，包括助听器和人工耳蜗植入(Sininger and Starr，2001)。那个十年的时间，我们学习了很多，但早年会议中讨论的很多话题现在仍在讨论中。

1 定什么名称？

“听神经病”的名称(Starr等，1996)是根据来自不同临床单位的10个病例，他们有共同的症状：听力损失，耳声发射存在，ABR缺失或严重异常，言语感知(speech perception)能力低下。Starr指出，10例中7例有全身性周围神经病。大家一致认为，“视神经病(optic neuropathy)”已经被用以描述导致波动性视力障碍的视神经障碍，也可使用“神经病(neuropathy)”一词说明类似的归因于听神经的听力损失。

长期以来，人们一直用“感音神经性”描述非传导性听力障碍，但是该术语在诊断上缺乏特异性，特别是在还没有应用毛细胞功能测试技术(如耳声发射)评估听觉结构个别功能的时候。一般认为“感音神经性”听力损失是伴有或不伴有听神经元损害的毛细胞功能障碍，当临床呈现感音成分完整，而出现神经功能障碍时，用“感音神经性”一词描述是不可接受的。

至今，许多人仍对“听神经病”一词不满意，他们的理由是如果病损部位不在听神经，用“神经病变”一词是不合适的。Rapin &Gravel(2003)表示反对使用“听神经病”，因为曾患新生儿高胆红素血症儿童(高胆红素血症是儿童听神经病常见原因)的耳蜗神经核中显示了从中枢到听神经的损害。Shapiro 等(Shaia et al.，2005)发现，黄疸小鼠螺旋神经节细胞异常并出现直径大的有髓鞘听神经纤维缺失。这些发现与许多听神经病儿童的ABR波Ⅰ和Ⅱ缺失是一致的，他们都有高胆红素血症的病史。

耳声发射存在不能排除内毛细胞特定障碍，外毛细胞比内毛细胞易受各种侵害因素的损伤，如噪声(Liberman and Kiang，1978)或耳毒性药物(Huizing and de Groot，1987)；单独内毛细胞受损而外毛细胞存活的情况比较少见。Harrison(1999，2001)和其他学者研究显示卡铂(carboplatin)和缺氧(hypoxia)都可导致南美栗鼠(chinchilla)孤立的内毛细胞损伤，显示ABR反应阈升高，耳声发射增强，与人类患者的表现相似；此发现提示，内毛细胞也许是貌似可信的听神经病的病损部位，但是，除南美栗鼠以外的其它物种并不能证明铂基类化疗药物可以避免外毛细胞损伤(Taudy et al.,1992)。临床研究显示，儿童铂基类化疗的耳毒性损害发生时，随听阈的改变，耳声发射振幅也有降低(Knight et al.,2007)。事实上，单独内毛细胞损伤，在人类颞骨的标本中非常罕见(Schuknecht, 1974)。有一个3例早产婴死后尸检证明外毛细胞存在、内毛细胞缺失的情况报告(Amatuzzi et al.,2001)，3例耳蜗显示内毛细胞数量减少但外毛细胞和神经元正常而完整；3例都在娩出后一月龄内死亡，听力学病史不全，有的病例有 50%以上内毛细胞存活，不清楚其ABR是缺失还是异常。总之，选择性内毛细胞缺失作为听神经病病因基础的证据是微弱的，这也可解释为什么它在有这种障碍症状的人群中只占很少数。

最近，有明确证据显示，在极重度聋病例中存在OTOF基因突变，耳蜗微音电位(CM)存在，耳声发射常可引出。OTOF基因参与合成耳畸蛋白，此蛋白位于内毛细胞，并在突触囊泡/细胞膜融合中发挥作用(Yasunage et al.,1999，Rodriguez-Ballesteros et al.,2003)。它所产生的症状包括极重度聋，可清晰地了解到此类听神经病的机制为内毛细胞-听神经连接点突触阻滞，不能认为是传统意义上的“神经病变”，进而为名称提出了挑战。

Berlin 等(2001)建议更名为“听觉同步不良”(“auditory dys-synchrony”)，研究者们声称病变的神经不能对电刺激起反应，“神经病变(neuropathy)”一词阻碍了人工耳蜗的使用。然而有足够的证据表明，成功的人工耳蜗植入不要求听神经完全健全。动物实验表明,在小鼠脱髓鞘的听神经中，电刺激是可提供持续性刺激并产生ABR的一种有效方法(Zhou et al.,1995)。许多极重度聋患者有广泛的内毛细胞缺失，听神经元存活，相当好地完成了人工耳蜗植入。显然，听神经病不应该阻碍人工耳蜗植入。Berlin 基于Amatuzzi et al.(2001)的研究认为，在一些听神经病的病例中，没有证据表明听神经受损。但是，还不清楚同步不良一词是否是更好的选择，内毛细胞损失会导致神经反应降低或整个神经反应消失，但是不会导致同步不良或时序紊乱。具有异常耳畸蛋白的患者(otoferlin-based disorder)，神经反应严重降低，却不存在同步不良。寓意听神经受累，不能描述目前所有我们称之为听神经病的病例，因此同步不良一词与听神经病一词同样理由不够充分。

Starr et al.(2004) 曾建议：当有证据证明病变累及听神经时，用听神经病“Ⅰ型”(TypeⅠ)或突触后(post-synaptic)命名；当有证据证明存在毛细胞损害时，用听神经病“Ⅱ型”或突触前(pre-synaptic)命名。这样命名有助于区分受损部位，但不是完美的解决方案，原因如下：第一，损害部位可能不能确定甚至不易推断。正如诊断标准一节中将讨论的应用耳蜗电图(electro-cochleography)只是有望了解到病损部位。第二，在感音细胞或突触障碍中应用听神经病一词仍不恰当。

单侧听神经病也对疾病名称提出了挑战。最近研究表明，许多单侧听神经病病例，临床表现为耳声发射或耳蜗微音电位(cochlear microphonic，CM)正常的先天性极重度听力损失，是由于单侧听神经发育不全所致(Buchman et al.,2006)，而不属于任何类型的听神经病。有一例单侧新生儿小脑桥脑角囊肿的病例，提供了一个少见的、非传统病因的单侧听神经病的证据(Boundewyns et al.,2008)。虽然这些不是听神经病的病例，却表现了符合听神经病诊断标准的听力学结果。

接下来的问题是：是否有一个能囊括表现ABR异常或缺失而有毛细胞功能(耳蜗微音电位和耳声发射)而又有一系列复杂症状的名称？名称应该反映的是症状还是病因？名称不精确重要吗？

2 如何诊断？

2001年，听神经病诊断标准为：①纯音气骨导阈值提高；②极低的言语辨别力；③中耳肌(声)反射缺失；④任何强度声刺激未引出ABR；⑤耳蜗微音电位存在；⑥耳声发射存在(Sininger and Oba, 2001)。目前看来，此标准不那么明确。

相当数目的患儿，随着时间推移，曾经存在的瞬态或畸变产物耳声发射将消失，其临床意义或生理机制还不清楚(Deltenre et al.,1999；Starr et al.,2000)，但耳蜗微音电位没有变化。如何解释OAE消失？有关OAE的功能意义，有些人主张，低强度声刺激诱发的耳声发射缺失意味着外毛细胞能动性或耳蜗放大功能丢失。Liberman 和同事们(2004)研究显示，在一组基因突变的小鼠中缺乏细胞膜动力蛋白prestin，至少可导致低强度声刺激诱发的畸变产物耳声发射缺失，而prestin反映外毛细胞能动性(Zheng et al.,2000)。Liberman的研究资料支持哺乳动物低强度声刺激诱发的OAE(正如听神经病诊断所用的声刺激强度)主要来源是外毛细胞能动性。

耳声发射消失的患儿似乎听阈没有变化，耳蜗的放大作用对听敏度没有影响吗？这难以解释。为什么1/3的患儿OAE会消失？即使在没有使用过助听器的患儿中，也有OAE消失的现象，更为复杂的是，当OAE消失时并不伴随CM的振幅变化。CM反映的是耳蜗内、外毛细胞对应于静纤毛的偏斜去极化和复极化过程(Dallor and Cheatham,1976)，外毛细胞失去正常的去极化能力，预期CM会发生巨大的变化；相反，CM没有变化，意味着毛细胞的离子交换过程得以维持。毛细胞伸缩运动的特性为什么会失去功能呢？有人认为，一旦 OAE缺失，应该再归入“感音神经性”听力损失分类中。OAE缺失CM正常，显示外毛细胞是存在的，但是没发挥其全方位的功能。是否我们应该只是考虑OAE存在才是听神经病呢？如何将OAE缺失而有CM的患者进行归类？或者更为重要的问题是，“感音功能正常”如何定义？

患者间言语感知受损程度差别很大(Rance et al.,1999)，纯音听力损失程度的差别也很大(Sininger and Oba, 2001)。如果一个患者ABR缺失，OAE存在，听阈正常，且言语感知得分(speech perception score)好，构成诊断吗？ABR出现什么样的变化才算异常呢？听力损失在25 dB，而短声(clicks)ABR反应阈在50 dB nHL 是患有该病，或者只不过是ABR测试质量不好？

诊断中，强而有力的标准之一是缺乏声反射或中耳肌反射(Berlin et al.,2003)。平均听阈值小于60 dB的感音性听力损失患者， 85～110 dB的刺激声下应该出现声反射。在许多听力中心，声反射测试没有充分应用，而该项检查的主要目的是排除听神经病。Gallaudet大学的Wende Hanks指出(个人交流) ，目前还没有婴儿1 000 Hz探测音(推荐应用的婴儿鼓室测量方法)声反射阈的正常值。临床上又迫切需要婴幼儿的诊断标准，把声反射作为诊断标准一部分中所存在的问题需要得到重视。

最后，关于临床诊断性评估，一些研究小组建议，穿鼓膜的耳蜗电图(electro-cochleography，ECochG)可以提供有关损害部位的附加信息，总和及复合动作电位的仔细评估尤其有助于明确损害是突触前型还是突触后型(McMahon et al.,2008; Santarelli et al.,2008)。迄今，与人类生理学相匹配的ECochG各种类型的证据还只是提示性的，尚未结论；大范围应用有创的侵袭性技术也需要进一步研究和论证。

3 关于新生儿听力筛查

根据耳声发射“通过”与否的筛查方案不能发现此类患儿。许多研究人员/临床医生估计，如果筛查方法适当，筛查出的新生儿听力损失病例的10%属此类患儿(Uus and Bamford,2006)。现在已经认识到这种客观存在，对筛查策略进行了调整，2007年婴幼儿听力联合委员会的形势报告中，涉及到新生儿听力筛查的目标人群中谈到：“目标性听力损失的定义，已经从先天性、永久性双侧和单侧感音性或永久性传导性听力损失扩展为包含NICU入住婴幼儿的神经性听力损失(neural hearing loss)(例如，“听神经病/同步不良” “auditory neuropathy/dyssynchrony”)的所有听力损失。NICU新生儿和正常新生儿应采取相互独立的筛查方案。婴幼儿入住NICU 5天后应进行包含听性脑干反应 (ABR)在内的筛查项目，以免漏掉神经性听力损失。”

推荐的NICU新生儿听力筛查方案的改变，将对该病总体发现年龄有显著意义，但不能将母婴同室新生儿中该病的发现年龄提前。形势报告所作的决定是基于“该病常在需要进行NICU监护的儿童中发生” 的推断，只是没有在报告中很好地表述。假定隐性非综合征性基因突变(recessive non-syndromic gene mutation)作为病因在该病中占很大比例，筛查方案中就需要加强筛查后的监测体系；对筛查未通过儿追踪随访的诊断性听力学测试组合的设计，也必须意识到有些病例的OAE可以引出，但却存在明显的听觉功能障碍。但是，考虑到全世界的医疗保健的预算，要想更改筛查方案以发现此病，还需要有患病婴儿数目的确凿资料证据。

几个研究显示，婴儿的听觉异常症状过一段时间可以自发改善，Madden et al (2002)发现在一组婴儿中，确诊听力损失后15个月内，有一半病例的听阈改善，其主要病因是高胆红素血症。另一个研究通过随访最初诊断为听神经病的新生儿，发现在20例中有13例ABR自发地恢复(Psarommatris et al.,2006)，在这些病例中，低出生体重儿最有潜在缓解的可能。这些研究指出了对所有可疑患病的婴幼儿进行细致追踪和家庭随访的重要性，对可能存在听神经病的新生儿，在采取措施方面应有共识，干预措施不能延迟，但重大干预，如人工耳蜗植入，应在情况清晰且稳定后进行。

4 遗传学评估

和感音神经性聋一样，若无法检测到病损部位，可以从基因突变信息中推断，在非综合征型聋病例中尤为重要。从携带耳畸蛋白(Otoferlin，OTOF)基因突变患者研究中可以看出，获取基因信息的益处。研究发现，染色体2p 22-23(Chromosome 2p 22-23)基因突变与OTOF产生有关，此蛋白定位于内毛细胞，其在神经递质释放中的功能已经明确(Yasunage et al.,2000；Rodriguez-Ballesteros et al.,2008)。OTOF基因突变是大部分非综合征“AN”的原因，尤其在西班牙和西班牙语系人群中(Rodriguez-Ballesteros et al.,2008)。只有这些信息能提供患者听力损害部位和类型、又无法以其它方式获得的证据，这种信息对临床医生处理此类患儿是很有价值的。

已经揭示另一类型聋病基因编码蛋白pejvakin与家庭成员患该病有关(Delmaghani et al.,2006)。染色体2p31.1-31.3(Chromosome 2p31.1-31.3)错义突变(missense mutation)可以导致蛋白损害，而此蛋白恰位于初级听觉传入纤维的螺旋神经节细胞和脑干通路中。具有此种类型突变的人临床表现为神经性听力障碍(neural hearing disorder)。但是，目前此障碍还有很多复杂性，在小鼠模型中，发现外毛细胞中的一个基因突变，导致DFNB59(pejvakin)基因的提前终止密码子，从而导致进行性感音性聋(Schwander et al.,2007)。

还有一种非综合征性“AN”的基因是常染色体显性遗传听神经病基因，定位于染色体13q14-21，被命名为AUNAI(auditory neurophthy dominant -1，AUNA1，)(Starr et al.,2004；Kim et al，2004)。此基因还没有被分离，所以此类听力损失确切机制还不清楚。但是，发病的家庭成员显示进行性听力损失，其ABR异常，OAE存在但在随后的时间里消失，耳蜗微音电位明显，言语处理和时间处理能力差(poor temporal and speech processing)，神经病学检查没有证据证明存在其它外周性神经病变。随着从特定基因中获取的信息越来越多，人们会对这种疾病的性质和病因有更好的理解。

如果能对神经性听力损失的已知突变基因进行常规检查，临床处理将会变得较为容易，包括特异性诊断、预后和适当的治疗。但是，基因检查并非常规进行，新的基因突变也在不断地被发现。显然，在处理患病个案时，基因信息尤其重要，但是还不清楚如何得到这些基因信息或者得到这些信息后如何应用。

5 如何有效康复？

有关此病的康复策略的讨论较多并充满争论。该病的症状与感音性听力损失不同，需要新的干预方式。由于该病的异质性表现，要求其康复计划应是个体化的，并细致跟踪以便取得成功。

如何帮助患病婴幼儿/儿童发展口语交流能力呢？显然，婴幼儿患者处于言语发育的幼稚阶段，但他的听觉系统缺陷使开发言语知觉技能和口语能力非常困难。典型病例用调制转换函数(modulation transfer functions)、间隔探测阈(gap-detection threshold)或时间整合(temporal integration)检测，显示其时间分辨(temporal resolution)能力差(Zeng et al.,1999;Rance et al.,2004;Rance,2005,Zeng et al.,2005)，并且言语感知能力降低超出听敏度预测的范围，特别是在噪声或竞争性信息存在的环境下(Rance et al.,2002;Zeng et al.,2005;Rance,2005;Zeng and Liu,2006b)；患者频率或音调分辨率和定位能力受损，至少对低频声，但是与强度相关的知觉(intensity-related perception)却相对较好(Rance et al.,2004;Zeng et al.,2005)。

临床上应用纯音测得的听力图一般不正常，阈值变化于正常到极重度听力损失之间(Sininger and Oba,2001;Rance et al.,1999)，其原因还不完全明确。有的患者在不同时间显示异常的听阈波动(Rance et al.,1999)，有时变化得出人意料，随健康状况不同，(听力)在几分钟内可发生从正常到严重损失的程度变化(Gorga et al.,1995;Starr et al.,1998)。

儿童听力损失听觉康复的基本原则是为儿童提供听得见的始终如一的言语信号。此种康复一般由声放大装置，如助听器和/或FM装置，或人工耳蜗完成。一些科学家和临床医生怀疑听神经病儿童应用标准助听器是否明智，他们的质疑包括以下方面：一是外毛细胞，临床表现为耳声发射存在，易被噪声损害；二是时序功能障碍(timing dysfunction) 不可能被简单的声放大系统改善；三是声放大系统对此类患者毫无益处(Berlin et al.,2003)。虽然普通助听器不能缓解时间处理障碍(temporal processing disorder)，但提供足够的声放大可以使言语及环境声达到可听到的范围。事实上，对此类患者选用常规助听器的研究显示，相当比例(或有50%)的病例通过声放大装置促进了功能的改进(Rance et al.,2008;Cone-Wesson et al.,2001)。对助听器使用的印象和评价不同，可能是由于验配策略和对助听器的有效性评估测试方案不精确所致。

应注意的是，人们已经对言语声包络增强(speech envelop enhancement)的初步编程策略(preliminary processing strategies)进行了研究，有益于增强患者的言语处理能力，此研究还处于起步阶段，在实时性上尚不完善，但为将来解决时间处理障碍提供了希望。当今，无论是单独使用还是与助听器合用的个人调频放大系统(personal frequency-modulated)(FM系统)对患病儿童是很重要的，因为他们在背景噪声条件下存在严重的言语感知障碍。

最佳的干预和交流模式仍存在争议。感音性听力损失儿童的康复方法学上，强调听/说交流，如听觉口语法治疗已很普及。这种技术强调要尽量少地依赖视觉信息，是在言语信号下建立听觉模式。但AN患者的听觉言语信号处理能力严重减退(Berlin et al.,2003)，所以熟悉此种患者的科学家和临床医生会强调视觉信息，运用手语交流、唇读法或提示性言语(cued-speech)的视觉系统在康复中的重要性，视觉信息或言语表示法能很好弥补听觉信息不足。

下列有关对听神经病儿童康复方法的问题仍未解决：①该用声放大系统(助听器或FM系统)补偿听敏度的损失吗？②如果是，这种系统需要如何验配、单耳还是双耳、低增益还是按听力损失程度满档增益(fit-to-target for degree of hearing loss)？③是否应避免进行压缩放大？因可导致放大信号的时间失真(temporal distortion)，如果是的话，那么将如何避免响声引起的噪声损害？④对OAE存在的儿童应用个人声放大装置，是否需要监测OAE？如果OAE消失，如何有效确定其原因？因为即使没有声放大系统OAE也可消失？是否应避免对OAE存在的儿童使用声放大系统？如果是，如何补偿听力损失？⑤针对儿童听力阈值波动病例如何对声放大装置进行处理？⑥什么标准决定启动人工耳蜗植入评估？

人工耳蜗植入的合适时间？临床经验显示，许多患儿进行人工耳蜗植入后，言语感知能力有意想不到的进步(Trautwein et al.,2001;Shallop et al.,2001;Peterson et al.,2003)。然而一些研究发现，尽管许多患者的言语感知能力得到改进，但是总体讲，该类患者植入人工耳蜗后的绩效比感音性聋植入耳蜗者稍差(Zeng and Liu,2006a)，偶尔有的患者人工耳蜗植入后无任何益处(Rance and Barker,2008)。

考虑到人工耳蜗植入的有些乐观的结果和对助听器效果的存疑，许多临床医生感觉到应该对此类患者的人工耳蜗植入持更积极的态度，甚至对那些听敏度好于人工耳蜗植入标准的患者；经佩戴助听器言语感知能力仍差，即使听敏度只有中度障碍，仍主张进行人工耳蜗植入。

下面是有关这类患者人工耳蜗植入的重要问题：大多数病例并不能确定损害部位，临床医生能确保人工耳蜗植入的有效性么？美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)人工耳蜗植入指南中，对被植入者所要求的听力损失程度在这些患者中可否放宽？或者言语感知缺陷是否可作为此类患者的人工耳蜗植入标准？是否听神经的存在/缺失能被充分诊断？是否所有患者都应进行该项检查？通过一段时间有的患者的症状减轻，这是否可以说明我们对听神经病儿童进行人工耳蜗植入应该等待一段时间？什么年龄是人工耳蜗植入的最佳年龄？

6 总结

常称之为听神经病的听功能障碍已使我们认识了太多人类听觉系统正常和不正常功能。很多问题还需要探索，如疾病的生理学性质及如何判断个案，如何对此病进行检测和诊断，如何监测及处理此类患者等。所有这些问题不可能全部在当前回答出来。我们的挑战是以现在的知识为起点，决定将来的研究和调查方向，并为临床医生处理此类患者提供指导。