药用菌防治老年痴呆研究进展

汪雯翰，张劲松，杨 焱，颜梦秋

农业部南方食用菌资源利用重点实验室国家食用菌工程技术研究中心上海市农业遗传育种重点开发实验室上海市农业科学院食用菌研究所，上海 201403

随着医疗技术和生活水平的不断提高，人类的寿命也越来越长，而以阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)为代表的老年性痴呆疾病也逐渐成为世界生命科学研究的热点题。老年性痴呆是一种原因不明以认知功能减退为主要临床表现的神经系统退行性疾病，主要表现为进行性智能障碍，记忆力减退，伴有人格和情感改变。德国医生Alois Alzheimer于1907年首先发现了第一例此病病例，所以该病被命名为Alzheimers diease，中文译名为“阿尔茨海默病”，简称AD。随着我国人口老龄化的日益严重，老年性痴呆已越来越成为一个严重的社会问题。20世纪90年代末，我国对全国的AD发病率进行了调查，据统计我国已有1.29亿人口超过60岁，老年人占总人口的比例已达0.15%，从而使我国提前迈入老年化社会。值得注意的是，老年性痴呆发病率约占60岁人口的10%左右，其中AD占5%左右，在我国估计已有约645万病人，而随年龄每增加5岁，AD的患病率将增加两倍，在85岁以上的老人中发病率将达到9.11%，因而老年痴呆已位列于心脏病、肿瘤和脑卒中之后，成为了老年人的第四大死因，给患者家庭和社会造成了很大的负担及压力［1，2］。研究者最初发现AD患者脑部往往会出现由神经末端退化而围成的蛋白质斑块，这种异常的斑块被称为“老年斑”，而Mclellan等［3］对此斑组成成份的研究发现此斑核由不溶性淀粉样β蛋白组成。淀粉样β蛋白作为AD主要病征，能导致神经元损伤和认知功能的衰退，从而被认为是此病的直接病因［4，5］。万瑞香等［6］的研究发现存在于患者脑部的淀粉样蛋白沉淀会引起线粒体肿胀，导致线粒体能量代谢异常和活性氧释放增加，从而激活Caspase-3和Caspase-9途径引起细胞神经元凋亡和死亡，发挥其细胞毒作用。

药用菌是指具有药效学功效的一类大型食用菌。药用菌由于其自身具有抗癌、提高免疫力和安神助睡眠等药用价值，已倍受人们的关注。我国民间对药用菌的认识及利用最早可追溯到距今六七千年前的仰韶文化时期。近年来，随着药用菌研究从营养型的传统食品向生理调节型的功能食品转变，与药用菌相关的功能性食品的开发和利用也越来越受到重视。本文就药用菌抗AD药效学功效的研究进展进行较全面的阐述。

1 灵芝

灵芝是研究最为深入和广泛的药用菌，其抗癌和提高免疫力等药效学功效已经被人们所熟知，而这几年来关于灵芝多糖或小分子提取物治疗AD的报道则越来越常见。Lai等［7］利用淀粉样β蛋白损伤的大脑皮层神经元细胞作为实验模型，通过免疫荧光实验发现在细胞培养液中添加灵芝多糖水提物可以维持神经元突触中突触蛋白的表达，从而减轻淀粉样沉淀的细胞毒作用。灵芝三萜类化合物属于小分子物质，黄勇攀等［8］研究者利用形态学观察方法，发现三萜类化合物能明显改善Aβ25-35引起大鼠脑组织海马CA1区神经元的退行性变化。学习记忆能力下降是AD最重要的病理特征，检测小鼠空间记忆能力的水迷宫实验发现AD小鼠寻找水中平台时间要远远长于正常小鼠，而通过腹腔注射灵芝多糖水提物可以明显缩短此时间，从而起到改善小鼠空间记忆能力的效果［9］。AD的发生与脑部氧化水平高低有着密切的联系，给小鼠提前饲喂灵芝孢子粉可以减轻在小鼠海马区注射链脲霉素引起的氧化水平升高，从而起到预防AD发生的功效［10］。存在于线粒体中的呼吸链功能混乱会导致活性氧自由基的大量产生并引起脑部氧化水平上升，研究结果提示给小鼠注射灵芝乙醇提取物可以显著性提高老年小鼠脑部琥珀酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶和复合体I和II活性，起到治疗神经退行性疾病的功效［11］。衰老小鼠的实验也取得了相似成果，研究者发现给衰老小鼠饲喂灵芝乙醇提取物，会提高脑部线粒体内锰超氧化物歧化酶，谷胱甘肽过氧化物，酶谷胱甘肽-S-转移酶和过氧化氢酶酶活性，并降低线粒体内谷胱甘肽、晚期氧化蛋白产物、脂质过氧化物和活性氧浓度，以上研究结果提示灵芝可通过其良好的抗氧化活性预防并治疗老年痴呆［12］。从灵芝子实体中获得三萜类化合物具有良好的神经突触神经因子和脑源性神经营养因子的类似功效，因而对痴呆的治疗具有良好的辅助性功效［13］。除了阿尔茨海默氏病以外，帕金森病也属于老年痴呆疾病，脑部多巴胺神经元的大量死亡是引起此病的直接诱因，灵芝孢子油则可以显著性抑制此类神经元的死亡，降低此病的发生概率［14］。

2 猴头

猴头是被人们熟知的药食兼用菌，在民间被称为“山珍”。猴头在治疗消化道疾病上的良好功效已被大家所接受，而随着对其药用学功效认识的不断深入，其治疗AD的功效也被人们所逐渐接受。AD的发生是由于脑部神经非正常的大量死亡所引起，而由猴头提取的二亚油酰磷脂酰乙醇胺可以显著性降低由内质网应激引起的死亡发生，起到神经元保护作用［15］。NGF是神经细胞中重要的一种功能蛋白，其主要作用于中枢神经系统中的胆碱能神经，与神经元的分化，生存和再生有着密切的联系，并且NGF添加可以治疗AD，研究者发现猴头能显著性提高神经元中NGF蛋白的表达［16］。在由D-gal诱导的小鼠AD模型中，通过腹腔注射猴头水提物和醇提物，均显著性增加脑内NGF和降低脑内Aβ1-40蛋白表达水平［17，18］。Mori等［19］在 Aβ25-35蛋白诱导的AD小鼠模型中发现，小鼠的学习和记忆能力均会受到损伤，而在给小鼠饲喂猴头粉末可以显著性改善AD小鼠的学习记忆能力。

3 桑黄

桑黄作为药用菌中的后起之秀，其在国内的研究尚处于起步阶段。桑黄是一种广泛分布在我国东北和华北地区，在民间又称为桑臣、桑耳、胡孙眼和桑黄菇［20］，《本草纲目》记载桑黄能“利五脏，宣肠胃气，排毒”。虽然国外对桑黄的抗肿瘤［21］、抗氧化［22］和抗纤维化［23］.药学活性有了一些的研究，但是关于桑黄抗AD活性成分及其信号通路的研究则较为少见。本实验室的前期研究发现桑黄中有机溶剂萃取相在蛋白诱导的AD神经元筛选模型中表出现良好的抗痴呆药效学活性;而与AD发病密切的相关NaN3能量代谢障碍模型中，桑黄有机溶剂萃取相的添加可以显著性提高细胞活力，并有效降低细胞早晚期凋亡率和β-半乳糖苷酶活性，以上研究结果提示桑黄有机溶剂萃取相在细胞水平上表现出良好的抗 AD 药效学活性［24］。Song等［25］也通过实验发现桑黄提取物具有良好的抗氧化活性，因而预示其具有抗AD的药效学功效。

4 蛹虫草

冬虫夏草虽然是一种被公认具有良好药效学活性的药用菌，但是由于其人工裁培技术还不成熟，导致价格近年来持续走高，而蛹虫草的人工栽培技术已经相当成熟，并且其具有与冬虫夏草相似的药效学功效，因而已越来越被人们所重视。“滋阴润肺，补肾壮阳”的功效已被人们熟知，而随着研究者对蛹虫草药效学功效认识不断深入，其延缓老年痴呆的作用已逐渐被揭示。治疗AD最直接的证据来自于AD患者服用蛹虫草以后的疗效观察，研究者发现患者服用蛹虫草后收到了良好的效果，能显著性抑制患者体内由自由基诱导的线粒体肿胀和脂质过氧化反应，提高血浆皮质醇皋丸酮含量、增强机体单核巨噬细胞吞噬功能［26，27］。在动物水平上的实验则进一步验证了以上结果，研究者发现由D-gal诱导小鼠AD模型中，通过饲喂蛹虫草提取物能提高小鼠脑部各种抗氧化酶活性以及减少氧自由基产生，并进一步改善小鼠的学习记忆能力［28-30］。研究者除了验证蛹虫草子实体提取物抗痴呆活性以外，还进一步观察了蛹虫草菌丝体提取物此方面的药效学活性，研究发现菌丝体可以明显抑制β-淀粉样蛋白诱导的SK-N-SH神经元死亡，以此为基础，通过小鼠AD模型实验进一步发现通过腹腔注射的方法，菌丝体提取物可以通过抑制小鼠体内自由基础的产生，改善小鼠的空间学习记忆功能，起到治疗AD 的良好功效［31］。

5 其他药用菌

除了以上四种药用菌以外，国内外学者对桦褐孔菌、灰树花、阿魏蘑菇和大团囊虫草等药用菌的抗AD及其相关功效进行了探索性的研究。研究者发现在慢性铝中毒AD模型中，给大鼠灌胃阿魏菇水提物可以降低脑组织中乙酰胆碱酯酶，升高Na+-K+-ATP酶活性，改善大鼠的学习记忆能力，延缓老年AD的发生［32］。在小鼠健忘模型中，小鼠学习记忆能力及乙酰胆碱酯酶活性、乙酰胆碱水平和亚硝酸盐含量均是判断健忘是否发生的直接或间接指标，通过口服桦褐孔菌甲醇提取物，可以显著性改善学习记忆能力，降低脑组织匀浆内乙酰胆碱酯酶活性和保持乙酰胆碱水平［33］。在前面的综述中已提到蛹虫草在临床上表现出良好的抗AD效果，而同属于虫草属的大团囊虫草在细胞试验中也被发现，其提取物可以明显抑制β淀粉样沉淀诱导的神经元细胞死亡，并在动物模型中能改善同样由β淀粉样沉淀诱导的AD症状［31］。与其他药用菌仅仅进行药效学研究不同，实验者对灰树花抗痴呆信号通路进行了初步的探索，研究者认为存在于神经元细胞中的MAKP信号通路与AD发生有着密切的关系，从灰树花中获得的溶血磷脂酰乙醇胺作为神经营养激活剂能通过激活MAKP信号通路，起到神经元保护作用［34］。韩国学者以12种食药用菌作为原材料，通过沸水提取方法获得此菌类水提物并制成中药，通过转基因AD小鼠模型观察此中药的抗痴呆药效学功效，研究者发现小鼠口服此中药可以显著性降低小鼠脑部β-淀粉样蛋白的沉淀，并抑制与AD发生相关的信号因子磷酸化CREB和钙调蛋白表达，从而有利于与 AD 的治疗与预防［35，36］。

综上所述，国内外研究均表明以灵芝为代表的药用菌具有良好的抗AD作用。人口老龄化必然带来以老年痴呆为代表的老年性疾病发病率不断上升，由于药用菌集营养性、天然性、安全性和药用性于一身，必然在未来抗AD的研究领域中，药用菌的研究必将成为一个新方向。与化学药物相比，药用菌抗AD的研究特别是把科研成果转化成相关产品，还尚未形成产业链，而我国是食用菌生产大国，资源丰富，利用这一优势，拓展药用菌在抗AD方面的成果转化，必然会有较大的发展潜力，以其创造更大的经济效益。

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