中草药来源的醛糖还原酶抑制剂研究进展

唐青涛

无限极(中国)有限公司，广东广州 510000

醛糖还原酶(Aldose reductase，ALR2，EC 1.1.1.21)，以下简称“AR”是多元醇代谢通路的关键酶，以还原型辅酶II(NADPH)为辅酶，催化葡萄糖还原为山梨醇。山梨醇在糖尿病动物的各种组织和在高糖条件下培养的细胞中的过量积累，可能是糖尿病并发症，如后囊膜混浊(posterior capsule opacification)、黄斑水肿(macular edema)和黄斑变性(macular degeneration)等发病机理的关键因子。最新的研究显示醛糖还原酶除了与糖尿病并发症有关，其催化活性在一些炎症性疾病，如:动脉粥样硬化，败血症、哮喘、葡萄膜炎、结肠癌中起到关键作用。另外，醛糖还原酶被发现在人类癌症，如:肝癌，结肠癌，乳腺癌，子宫颈癌和卵巢癌和炎症性肠病中过度表达。目前，一些醛糖还原酶抑制剂，如雷尼司他(ranirestat)、泊那司他(ponalrestat)、rinalrestat、risarestat，rmirestat，索白尼尔(sorbinil)，小檗碱(berberine)在进行临床试验。由于AR抑制剂已在进行糖尿病并发症的三期临床试验，因此以上AR抑制剂有望成为安全的抗炎症药物。未来AR抑制剂的使用在下调的主要炎性病变如癌症和心血管疾病的控制方面有较好的应用前景。本文就近年报道的对AR具有抑制作用的中草药及其活性成分的研究进展进行综述，并对其在治疗糖尿病及其并发症上的应用现状进行了介绍。

AR抑制剂按来源一般分为三类:中草药来源的黄酮类化合物，微生物来源的抗生素类及化学合成的羧酸类、海因类、苯丙吡喃酮类化合物。中草药AR抑制剂作为天然植物来源，无明显不良反应，且来源广泛，其不良反应远低于化学合成及微生物来源的AR抑制剂，因而在糖尿病并发症的治疗和预防方面显示了良好的应用前景。迄今文献报道对AR有抑制作用的中草药成份主要为黄酮类、羧酸类、多元酚类，但国内外研究较多的仍然集中在黄酮类化合物上［1］。现已发现此类黄酮类化合物有槲皮素(quercetin)、水飞蓟素(silymarin)、葛根素(puerarin)及其黄芩苷(baicalim)等［2］。除此之外，其他有抑制AR活性的中草药被陆续发现。

1 灯盏细辛

曹惠芬等人［3］研究了灯盏细辛等8种中药对人醛糖还原酶活性的影响。研究结果表明灯盏细辛对人AR有较强的抑制活性，抑制率达88.47%，强于阳性对照药槲皮素的抑制率68.72%。灯盏细辛属于活血化瘀之品，与中医糖尿病并发症属久病入络病机相符，近年来的临床研究也表明灯盏细辛对糖尿病并发症有显著治疗作用，但对其治疗机理尚需开展进一步研究。

2 巴戟天

胡书群等［4］研究了中药巴戟天水溶性成分对晶状体醛糖还原酶(AR)的抑制作用，实验结果显示巴戟天水溶性成分对猪晶状体醛糖还原酶的半数抑制浓度(IC50)为25 mg/L，对大鼠晶状体醛糖还原酶的IC50为46 mg/L。表明中药巴戟天水溶性成分对大鼠和猪晶状体醛糖还原酶有抑制作用。

3 新疆鼠尾草

李敏研究了新疆鼠尾草各提取物抑制醛糖还原酶的活性，发现新疆鼠尾草80%甲醇提取物的抑制率最高，在100 μg/mL 时抑制率达 95.10%，IC50为11.40 μg/mL，新疆鼠尾草地上部分各提取物及丹酚酸K对醛糖还原酶均表现出良好的抑制效率［5］。

4 菝葜

沈忠明等人从菝葜中分离并鉴定出一种具有显著降血糖活性的化合物，结构为3(S)-5，7，4’-三羟基二氢黄酮(柚皮素)，具有α-葡萄糖苷酶和醛糖还原酶抑制活性。柚皮素为首次从菝葜中分离得到的降血糖有效成分，当加入4 μL浓度为1 mg/mL的柚皮素时，对醛糖还原酶的抑制率为34.2%。当柚皮素的量增加到10 μL时，抑制率可达到100% ，表明柚皮素对醛糖还原酶有较强的抑制作用［6］。

5 荔枝

Lee SJ等人的研究发现荔枝果的甲醇提取物和乙酸乙酯提取物的半抑制浓度(IC50)分别是3.6和0.3 mg/mL。从乙酸乙酯提取物中中分离并鉴定四种化合物:D-甘露醇、2，5-二羟基苯甲酸、飞燕草-3-O-β-吡喃半乳糖-39、59-2-O-β-吡喃葡萄糖苷、飞燕草-3-O-β-吡喃半乳糖-39-O-β-吡喃葡萄糖苷。其中，飞燕草-3-O-β-吡喃半乳糖-39-O-β-吡喃葡萄糖苷对醛糖还原酶抑制活性最强，其半抑制浓度(IC50)为0.23 mg/mL，显示在预防和治疗糖尿病并发症方面有较好的应用潜力［7］。

6 树舌灵芝

树舌灵芝，又叫树舌，拉丁名 Ganoderma applanatum(Pers.)Pat.属灵芝科灵芝属。Lee S等人研究了来源于树舌灵芝子实体的醛糖还原酶抑制剂。树舌灵芝的甲醇提取物和乙酸乙酯提取物显示有一定抑制醛糖还原酶的活性，其半抑制浓度分别是1.7 mg/mL和0.8 mg/mL。从有活性的乙酸乙酯提取物中分离了7种成分:D-甘露糖、2-甲氧基脂肪酸、脑苷脂、胡萝卜苷、2，5-二羟基苯乙酮、2，5-二羟基苯乙酸、原儿茶醛。其中，原儿茶醛对醛糖还原酶抑制活性最强，其半抑制浓度(IC50)为0.7 mg/mL，提示在预防和治疗糖尿病并发症方面有较好的应用潜力［8］。

7 牛至

牛至为唇形科植物牛至Origanum vulgare Linn的干燥地上部分，具有清热解毒、利水消肿之功效，主治中暑、感冒、头痛、身痛、急性肠炎及腹痛吐泻等症。

Catherine Koukoulitsa等人［9］研究了牛至甲醇提取物和甲醇水提取物对醛糖还原酶的抑制作用，结果表明牛至甲醇提取物在31.4 μg/mL浓度下对醛糖还原酶的抑制率为58%，而牛至甲醇水提取物(甲醇∶水 =5∶1)在20.9 μg/mL 浓度下对醛糖还原酶的抑制率为71.0%。牛至甲醇水提取物和甲醇提取物在相同浓度(62.7 μg/mL)下有更高的醛糖还原酶抑制活性，其抑制率达81.3%。

8 苦参

别名地槐、苦骨、山槐子、地骨，为豆科植物苦参的干燥根，能清热燥湿，杀虫，利尿。Jung HA等人的研究发现［10］，苦参异戊烯基黄酮类化合物对小鼠晶状体醛糖还原酶、人重组醛糖还原酶和糖基化终产物(Glycation Endproduct)的形成有抑制活性。在研究的苦参化学成分中，两个异戊烯基查耳酮成分-去甲脱水淫羊藿(desmethylanhydroicaritin，1)和8-lavandulylkaempferol(2)和五个异戊烯基黄烷酮成分-苦参醇(kurarinol，8)，苦参黄素(kurarinone，9)，(2S)-2'-甲氧基苦参酮(10)，2S-3β，7，4’-三羟基-5-甲氧基-8-(γ，γ-二甲基烯基)-黄烷酮［(2S)-3beta，7，4'-trihydroxy-5-methoxy-8-(gamma，gamma-dimethylally)-flavanone，11］ 和苦参新醇 E(kushenol E，13)对小鼠晶状体醛糖还原酶有潜在的抑制活性，其 IC50分别是 0.95，3.8，2.13，2.99，3.77，3.63 和7.74 mmol/L，而槲皮素对小鼠晶状体醛糖还原酶活性的IC50为7.73 mmol/L。而对于人重组醛糖还原酶，大部分异戊烯基黄烷酮有明显的抑制活性。所有被研究的异戊烯基黄烷酮，如去甲脱水淫羊藿(desmethylanhydroicaritin，IC500.45 mmol/L，1)、8-lavandulylkaempferol(IC500.79mmol/L，2)、苦参新醇 E(kushenol E，IC500.85，13)及一个异戊烯基查耳酮成分-狭叶槐查尔酮(Kuraridin，IC500.27 mmol/L)和一个异戊烯基黄烷酮成分，(2S)-，7，4’-二羟基-5-甲氧基-8-(γ，γ-二甲基烯基)-黄烷酮［(2S)-，7，4'-dihydroxy-5-methoxy-8-(gamma，gamma-dimethylally)--flavanone，IC500.37 mmol/L，12］有显著的抑制活性，实验对照依帕司他(Epalresta)的 IC50为0.28 mmol/L。有趣的是，含有3-羟基基团的异戊烯基黄烷酮成分 1(IC50104.3 mg/mL)、2(IC50132.1 mg/mL)、3(IC5084.6 mg/mL)和11(IC50261.0 mg/mL)，也具有很好的糖基化终产物形成的抑制活性，阳性对照氨基胍(aminoguanidine)的 IC50为115.7 mg/mL。因此苦参及其异戊烯基黄酮类成分能抑制糖尿病并发症及相关疾病的形成过程，有较好的应用前景。

糖尿病并发症严重威胁着糖尿病人的生存质量，阻断或减弱醛糖还原酶活性的药物可以用来预防或推迟糖尿病并发症的发生。1970以来，醛糖还原酶抑制剂的研究成为治疗糖尿病药物研究的热点，已有一些种类进入临床试验或上市销售［11，12］。但这些药物多由人工合成，有些已经由于临床试验存在问题而退出。目前可供临床使用的醛糖还原酶抑制剂依然很少。中草药作为天然产物，来源广泛且无明显不良反应，以中草药为来源的醛糖还原酶抑制剂其不良反应远低于化学合成及微生物来源的醛糖还原酶抑制剂，在有效阻止和延缓糖尿病并发症如:糖尿病肾病、血管病变、视网膜病变、外周神经病变方面显示了良好的应用前景。

1 Kawanishi K，et al.Aldose reductase inhibitors from the nature.Curr Med Chem，2003，10:1353-74.

2 Chen ZZ(陈执中).Reseach progress in antidiabetic ingredients from natural medicine.Chin J Ethnomed Ethnopharm(中国民族民间医药杂志)，2004，66:1.

3 Cao HF(曹惠芬)，Wang W(王威).Inhibitory effect of eight Chinese herbs including Erigeron breviscapus on the human aldose reductase.Yunnan J Trad Chin Med MaterMed(云南中医中药杂志)，2008，29(3):42.

4 Hu SQ，et al.Inhibitory effect of Radix Morindae Officinalis on lens aldose reductase.Acta Academ Med Xuzhou(徐州医学院学报)，2005，25:490.

5 Li M(李敏).Studies on Anti-diabetic Complications in Vitro Effective Parts and the Quality Standards in Salvia Deserta Schang.Xinjiang Med Univ(新疆医科大学)，PhD.2008

6 Shen ZM(沈忠明)，et al.The blood glucose lowering ingredient from Smilax china L.and the inhibitory effect on the relevant enzymes.J Chin Med Mater(中药材)，2008，31:1717-1720.

7 Lee SJ，et al.Aldose reductase inhibitors from Litchi chinensis Sonn.Arch Pharm(Weinheim)，2006，339:123-128.

8 Lee S，et al.Aldose reductase inhibitors from the fruiting bodies of Ganoderma applanatum.Biol Pharm Bull.2005，28:1103-1105.

9 Catherine Kou，et al.Inhibitory Effect of Polar Oregano Extracts on aldose Reductase and Soybean Lipoxygenase in vitro.Phytotherapy Res，2006，20:605-606.

10 Jung HA，et al.Inhibitory activities of prenylated flavonoids from Sophora flavescens against aldose reductase and generation of advanced glycation endproducts.J Pharm Pharmacol，2008，60:1227-1236.

11 Han Y(韩莹)，Wang QJ(王秋娟).Reseach progress on on the antidiabetic drug.Chin J New Drugs(中国新药杂志)，2000，9:42-448.

12 Asano T，et al.Fidarestat Clinical Pharmacology Study Group.Fidarestat(SNK-860)，a potent aldose reductase inhibitor，normalizes the elevated sorbitol accumulation in erythrocytes of diabetic patients.J Diabetes Complications.2002，16:133-138.