NT与NF筛查染色体异常的意义

赵 丹，蔡爱露，解丽梅，王 冰，廖慧芳

（中国医科大学附属盛京医院超声科，辽宁 沈阳 110004）

很多染色体异常在胎儿期并不表现明显的形态或结构异常。产前诊断确定染色体异常的常用方法为羊水穿刺及脐血穿刺等侵入性检查。近年来，随着超声医学的迅速发展，产前超声检查可以发现一些并不影响胎儿生长发育的微小畸形，它们使胎儿患染色体病风险增高，被称为胎儿“超声软标志”[1-2]，它们包括颈项透明层（Nuchal translucency，NT）增厚、颈后皮肤皱褶（Nuchal fold，NF）增厚、鼻骨缺失或发育不良、脉络丛囊肿、肠管强回声、轻度肾盂扩张等，其中NT和NF是公认的筛查染色体异常最有效的指标。本文通过对3 963名孕妇的分析随访，探讨NT及NF增厚对筛查染色体异常的意义及其相互关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年1月—2011年1月于我院行早孕NT筛查，并于中晚孕继续于我院行产前筛查的单胎孕妇3 963名（失访病例未包含在本次研究中）。孕妇年龄22～45岁，平均（30.6±3.5）岁，初诊孕周11～14周，平均（12.8±1.3）周。

1.2 方法

1.2.1 仪器及超声检查方法

采用GE Voluson E8超声诊断仪，探头频率4～6 MHz。所有孕妇于11～14周行NT筛查并对孕妇进行编号以随访。测量NT方法：显示胎儿矢正中切面，测量头臀长确定孕周，尽可能将图像放大，清楚显示胎儿背部皮肤，垂直于皮肤光带测量皮肤高回声线与颈部软组织高回声线之间的最宽距离。以NT厚度≥3 mm作为判断NT增厚的标准。无论NT增厚与否，所有孕妇预约16～22周行NF筛查。NF测量方法：在小脑横断面上测量NF厚度，图像放大至胎头占屏幕的1/2以上，于中线水平测量枕部颅骨的外侧缘与皮肤外侧缘间的距离，即为NF，以孕16～18周NF厚度≥5 mm及孕19～22周NF厚度≥6 mm作为判断NF增厚的标准。通过羊水穿刺检查或脐血穿刺检查发现染色体异常的孕妇可终止随访，否则需对孕妇继续随访直至新生儿出生，出生后各项指标良好的新生儿可认为是染色体正常。由于引产或流产而未做染色体检查的胎儿不包含在本次研究中。

1.2.2 羊水穿刺及脐血穿刺检查

指征包括：高龄孕妇（35岁以上）、唐氏综合征高危（唐氏综合征筛查风险率≥1/270）、超声异常、神经管缺陷（Neural tube defect，NTD）高危、18-三体高风险、不良孕产史、父母中有染色体异常史、家族遗传史、孕妇智力低下、服药史、孕妇可能为某种X连锁遗传病基因携带者、母婴血型不合者、病毒感染或有明显致畸因素接触史等。

1.3 统计学分析

使用SPSS 13.0统计软件包，数据比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 染色体分析结果

3 963名孕妇中共有834名孕妇行羊水穿刺检查，有59名孕妇行脐血穿刺检查，共发现染色体异常胎儿37胎，出生后验新生儿外周血证实染色体异常2例，染色体异常发生率9.84‰。染色体异常39胎中，13胎表现为孕早期NT增厚（33.3%），其中5胎孕中期NF亦增厚；12胎表现为孕中期NF增厚 （30.8%），其中7胎孕早期NT值在正常范围；5胎NT及NF在正常范围内，但伴有其他超声异常。1例鼻骨缺失，异常核型：47，XN，+21（羊水）。1例双侧脉络丛囊肿伴单脐动脉，47，XN，+18（羊水）。1例完全心内膜垫缺损，异常核型：47，XN，+13（羊水）。1例单脐动脉伴全前脑，异常核型：47，XN，+18（羊水）。1例双侧唇裂，不除外腭裂，脊柱裂，左足内翻，右足姿势异常，异常核型：47，XN，+21（脐血）；余9胎经产前超声检查未发现明显异常，或仅有羊水稍多。

2.2 NT和蛐或NF与染色体异常之间的关系

经产前超声检查发现44胎NT增厚的胎儿（不包括5胎自然流产病例及9胎人工终止妊娠病例），44胎中13胎检出染色体异常（图1），检出率为29.5%；经产前超声检查发现55胎NF增厚的胎儿，其中12胎检出染色体异常（图2），检出率为21.8%；而产前筛查发现不合并NT及NF增厚但伴有其他超声异常胎儿46胎，其中5胎检出染色体异常，检出率为10.9%。NT及NF对染色体异常的检出率明显高于其他超声异常（P<0.05）。

44胎NT增厚的胎儿中，有14胎在孕中期表现为NF增厚，其中5胎检出染色体异常，NT及NF均增厚对染色体异常的检出率为35.7%；有30胎在孕中期没有发展为NF增厚，其中8胎检出染色体异常，单纯NT增厚对染色体异常的检出率为26.7%；而对55胎NF增厚胎儿的研究中发现，有41胎在孕早期发现NT无异常，其中7胎检出染色体异常，单纯NF增厚对染色体异常的检出率为17.1%。NT及NF均增厚的胎儿出现染色体异常的风险性明显增加（P<0.05）。

图1 孕妇，37岁，孕早期NT厚度为3.0 mm，孕中期检查NF厚度为7.0 mm，胎儿脐带血穿刺核型分析结果为47，XN，+21。 图2a，2b孕妇，25岁，孕早期NT厚度2.7 mm，孕中期检查NF厚度为7.7 mm，胎儿左心室内强回声光点，眼距增宽。胎儿羊水穿刺核型分析结果为47，XN，+21。Figure 1. A 37-year-old patient,her fetus was found with thickened NT measured 3.0 mm in the first trimester and thickened NF measured 7.0 mm in the second trimester,the karyotype of the fetus was 47,XN,+21. Figure 2a,2b. A 25-year-old patient,her fetus was found with thickened NT measured 2.7 mm in the first trimester and thickened NF measured 7.7 mm in the second trimester,the karyotype of the fetus was 47,XN,+21.

3 讨论

胎儿染色体异常是指胎儿染色体的数目和结构异常，常常可表现为胎儿不同程度的畸形，但有一些染色体异常不伴有明显的结构畸形，超声检查不易检出，如21-三体综合征出现明显结构畸形的机率较13-三体及18-三体明显减低[3]，有报道称仅25%～33%的21-三体胎儿产前诊断可检出明显的结构畸形，由于侵入性产前检查尚不能普及，目前每年仍有很多21-三体综合征被遗漏。

目前，“超声软指标”，特别是NT及NF越来越引起人们的关注。NT是孕早期位于胎儿颈部皮下的无回声带，随孕周增加可增厚或消退，目前多以≥3mm作为异常的诊断标准[4-7]。约10%NT异常胎儿合并染色体异常，NT增厚还可见于先天性心脏畸形、宫内感染、淋巴水囊瘤等，本研究NT增厚病例中，5胎于孕早期和孕中期流产，9胎于NT筛查时同时发现合并严重畸形而终止妊娠，19胎于孕中期检查发现合并畸形，其中9胎染色体正常。Pandya等[8-9]研究显示，NT测量值高于正常值第95百分位数时，21-三体胎儿检出率为80%；10～14周检测NT值为3 mm、4 mm、5 mm及≥6 mm时，胎儿患21、18及13-三体的风险较孕妇年龄的风险估计值分别增高3倍、18倍、8倍及36倍。NF是孕中期筛查染色体异常的有效指标[10-12]。有研究报道，NF厚度≥6 mm时，胎儿患21-三体综合征的危险性与正常胎儿相比增加17倍。文献报道，患有21-三体综合征的胎儿中，40%～65%可有NF增厚；而正常核型胎儿中约0.1%可有NF增厚。此外，13-三体、18-三体及Turner综合征胎儿也可见NF增厚[13-16]。本研究中对3 963名孕妇的随访研究中发现，NT增厚的胎儿中检出染色体异常13胎，检出率为29.5%；NF增厚的胎儿中检出染色体异常12胎，检出率为21.8%；其他超声异常胎儿的染色体异常的检出率为10.9%，NT及NF增厚对染色体异常的检出率明显高于其他超声。

Salomon等[17]曾通过对592名正常单胎孕妇NT及NF的测量证明，NT及NF之间没有显著相关性，可以作为筛查染色体异常的两个独立超声软指标。本研究随访了3 963名孕妇，分别在孕早期及孕中期测量了该3 963名孕妇的NT值及NF值，通过对同一孕妇的连续观察，进一步分析了NT与NF的相互关系及转归。本研究对44胎NT增厚的胎儿继续随访发现，有14胎在孕中期表现为NF增厚，其中5胎检出染色体异常；有30胎在孕中期没有发展为NF增厚，其中8胎检出染色体异常。而对55胎NF增厚胎儿的研究中发现，有41胎在孕早期发现NT无异常，其中7胎检出染色体异常。NT及NF可作为筛查染色体异常的两个独立指标。而早孕期NT增厚，中孕期NF亦增厚的胎儿出现染色体异常的风险性将明显增加。

由于目前检验技术的局限，2 000个唐氏筛查低危的胎儿中有一个染色体异常，假阴性率0.05%。然而我国很多医生和孕妇重视24～28周的排畸检查，再加上多数孕妇在孕早中期不愿意过多的接受超声检查，往往错过了测量NT及NF的孕周。此外，医生和孕妇常常由于早孕期NT检查无异常而忽视了孕中期NF的检查。我们已知道，NT及NF是筛查染色体异常的两个独立、有效且敏感的指标，因此在整个孕期检查中，在早孕期测量NT厚度，并在中孕期测量NF厚度是十分必要的，它们可以对孕妇是否需要进行侵入性检查有重要参考价值[18]，并在一定程度上减少漏诊率。

[1]Vanden H,Wilson RD.Fetal soft markers in obstetric ultrasound [J].J Obstet Gynaecol Can,2005,27(6):592-636.

[2]王晨虹，林胜谋，李胜利.胎儿染色体异常的超声软指标分析[J].实用妇产科杂志，2008，24（l）：12-15.

[3]孟华，姜玉新.21-三体胎儿的孕中期超声检出[J].中国医学影像技术，2002，18（10）：1051-1052.

[4]严英榴，杨秀雄，沈理.产前超声诊断学[M].北京：人民卫生出版社，2005：440-468.

[5]Kharrat R,Yamamoto M,Roume J,et al.Karyotype and outcome of fetuses diagnosed with cystic hygroma in the first trimester in relation to nuchal translucency thickness[J].Prenat Diagn,2006, 26(4):369-372.

[6]Harry WG,Reed KI.Nuchaltranslucency and first-trimester screening[J].J Soc Gynecol Invest,2006,13(3):153-154.

[7]Kagan KO,Avgidou K,Molina FS,et al.Relation between increased fetal nuchal translucency thickness and chromosomal defects[J].Obstet Gynecol,2006,107(1):2-3.

[8]Pandya PP,Kondylios A,Hilbert L,et al.Chromosomal defects and outcome in 1 015 fetuses with increased nuchal translucency [J].Ultrasound Obstet Gynecol,1995,5(1):15-19.

[9]Pandya PP,Snijders RJ,Johnson S,et al.Natural history of trisomy 21 fetuses with increased nuchal translucency thickness[J]. Ultrasound Obstet Gynecol,1995,5(6):381-383.

[10]Shipp TD,Benacerraf BR.Second trimester ultrasound screening for chromosomal abnormalities[J].Prenat Diagn,2002,22(4): 296-307.

[11]Cho JY,Kim KW,Lee YH,et al.Measurement of nuchal skin fold thickness in the second trimester influence of imaging angle and fetal presentation[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2005,25 (3):253-257.

[12]潘云萍，蔡爱露，乔宠，等.超声检查中孕期胎儿颈后部皮肤皱褶增厚对筛查21-三体综合征的临床意义[J].中国医学影像技术，2010，26（12）：2334-2337.

[13]潘云萍，蔡爱露，解丽梅，等.中、晚孕期超声筛查胎儿染色体异常[J].中国医学影像技术，2010，26（8）：1507-1510.

[14]潘云萍，蔡爱露，刘雨函，等.中、晚孕期超声筛查18-三体综合征[J].中国医学影像技术，2010，26（11）：2137-2140.

[15]孙路明，凌梅立，王德芬.21及18-三体综合征的产前超声筛查[J].中国医学影像技术，2004，20（6）：827-829.

[16]潘云萍，蔡爱露，解丽梅，等.中、晚孕期超声筛查13-三体的临床价值[J].中国医学影像技术，2010，26（11）：2134-2136.

[17]Salomom LJ,Bernard JP,Taupin P,et al.Relationship between nuchal translucency at 11～14 weeks and nuchal fold at 20～24 weeks of gestation[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2001,18(6): 636-637.

[18]潘云萍，蔡爱露，关洪波，等.中、晚孕期超声筛查21-三体综合征的价值和局限性[J].中国医学影像技术，2010，26（12）：2338-2341.