生脉注射液上市后安全性再评价

邓剑雄 喻锦扬 袁志明 蓝韵华 史达

（1广东省药品不良反应监测中心，广东广州510080；2广东省药理学会）

生脉注射液上市后安全性再评价

邓剑雄1喻锦扬1袁志明1蓝韵华2史达2

（1广东省药品不良反应监测中心，广东广州510080；2广东省药理学会）

目的：对生脉注射液进行上市后安全性再评价，了解生脉注射液临床使用情况及不良反应发生情况。方法：采用嵌入式病例对照研究的流行病学调查方法，并采用调查表收集生脉注射液临床使用情况及不良反应发生情况；采用描述性统计分析，并按Poisson分布估计生脉注射液不良反应发生率的95%可信区间（CI）。结果：生脉注射液不良反应/事件发生率为1.23‰，95%CI为（0.40‰，2.86‰）；不良反应/事件均为轻度到中度，没有严重不良反应。结论：生脉注射液的不良反应/事件发生率属于偶见。

生脉注射液；上市后；安全性再评价；药品不良反应

生脉注射液是一种中药注射制剂，由红参、麦冬、五味子等中药材经提取制备而成，具有益气养阴、复脉固脱之功效，临床主要用于治疗冠心病、慢性心律失常、低血压性眩晕及休克等的抢救。

生脉注射液相关安全性有分散文献报道[1-17]，引起的不良反应以变态反应为主，其临床表现主要有皮疹、皮肤瘙痒、胸闷、呼吸困难、头晕、畏寒等。但对生脉注射液尚未开展系统的前瞻性研究，如不良反应的发生率、人群特征、影响因素等情况目前尚无相关报道，医护人员缺乏安全用药依据。为了更广泛、更系统地研究其安全性，本文通过大样本的流行病学调查，开展生脉注射液上市后安全性再评价研究。

1 资料与方法

1.1 调查对象

2009年1月1日-2010年5月31日，广东省9所医院（东莞市厚街医院、东莞市太平人民医院、广东省第二中医院、广州医学院第二附属医院、江门市五邑中医院、解放军第188医院、南方医院、增城市人民医院、珠海市第二人民医院）使用生脉注射液（生产厂家：雅安三九药业有限公司）的住院病人。

1.2 调查方法

采用嵌入式病例对照研究的流行病学调查方法，对生脉注射液的临床使用情况作真实记录。

1.3 调查内容

1.3.1 调查工具 根据研究目的，结合文献分析与专家意见制定《生脉注射液上市后再评价筛选卡》、《生脉注射液上市后再评价监测表》。

1.3.2 调查内容 ①患者基本情况：人口学资料、既往史、个人史、家族史；②生脉注射液使用情况：用药时间、剂量、用药速度、配伍用药、用药途径等；③使用生脉注射液期间的合并用药情况；④治疗前、中、后实验室指标：血常规、尿常规、生化功能、凝血功能、心电图等；⑤药物不良反应/不良事件（ADR/ADE）发生情况：如开始时间、严重程度、临床表现、转归和相应处理及对原患疾病的影响等。

1.4 统计分析

应用SPSS 13.0和SAS 8.0软件，采用描述性分析，如对年龄等计量资料描述其均数、标准差或中位数、四分位数间距及最小值、最大值；对分类指标如性别、药物过敏史、有无ADR发生等描述其各类的例数及构成比。

按Poisson分布估计生脉注射液ADR发生率的95%可信区间（CI）。对生脉注射液在广东省内使用时ADR发生率评价依据为世界卫生组织（WHO）的ADR发生率分类标准[18]：

①十分常见（very common）——ADR发生率≥1/10；

②常见（common）——1/100≤ADR发生率<1/10；

③偶见（uncommon）——1/1 000≤ADR发生率<1/100；

④罕见 （rare）——1/10 000≤ADR发生率<1/1 000）；

⑤十分罕见（very rare）——ADR发生率<1/10 000）。

1.5 质量控制

1.5.1 研究者的培训 研究人员由各级医疗机构的医护人员组成，在开展本研究前由项目实施单位工作人员对研究人员进行统一研究培训。

1.5.2 核查和验收 为保证调查数据的完整性和准确性，实行三级质量控制体系：研究人员（自查）→医院项目负责人→省ADR监测中心，对调研表的内容进行全面检查，并对抽查结果加以记录，最后由省ADR监测中心验收。按照筛选卡5%的比例抽查医院病历，实际抽查236份（占所有筛选卡的比例6.5%），核查合格率100%。

1.5.3 数据实行双份录入，数据录入员均进行数据库统一培训并制定数据录入规则 由数据管理人员对双份录入的数据进行不定期、随机抽查，以控制数据录入质量。对双份录入的数据（2个数据库），利用计算机进行同步录入一致性核查和逻辑检错，对错误和不一致的地方，根据调查表及时更正。

1.5.4 人工复核 数据库经计算机核查、更正后，随机抽取2.5%样本大小的调查表，对其中所有字段与数据库进行人工核对，合格率100%。

2 结果

2.1 总体情况

本次研究监测9家医院相关科室在观察期内所有使用生脉注射液的住院病人：共收回 4 211份筛选卡，其中合格筛选卡4 079份，不合格筛选卡132份，问卷合格率96.87%。

2.2 患者基本情况

2.2.1 一般情况 4 079例合格病例，年龄平均（53.38± 41.35）岁，最小年龄 1岁，最大的 105岁，主要年龄段在30～70岁，见表1。男女性别比为 45.53∶54.47（1 857/2 222）。 2例 3岁以下婴幼儿（占总人数的0.05%）使用生脉注射液。

表1 生脉注射液使用人群年龄分布

2.2.2 使用科室分布 使用生脉注射液病人所在科室内科性科室占47.14%，外科性科室占50.02%，其他科室占2.84%。

2.2.3 ADR/ADE发生率 4 079例共发生ADR/ADE 5例，ADR/ADE总发生率为 1.23‰（5/4 079），按Poisson分布估计本项调查生脉注射液ADR/ADE发生率的 95%CI为（0.40‰，2.86‰）。 根据 WHO的ADR发生率分类标准评价生脉注射液在广东省内使用时ADR/ADE发生率为偶见。

2.2.4 原患疾病情况 4 079例患者的原患疾病以循环系统疾病、消化系统疾病、损伤、中毒和外因的某些其他后果和妊娠、分娩和产褥期为主（累计频率达62.71%），原患疾病前10位见表2。

表2 生脉注射液使用人群原患疾病前10位情况

2.2.5 药物过敏情况 生脉注射液使用人群中1.20%的人有药物过敏史。过敏药物主要为抗微生物药。见表3。

表3 生脉注射液使用人群药物过敏情况

2.3 生脉注射液使用情况

患者用药天数、用药量情况详见表4；给药途径均为静脉滴注；用药频率见表5；未发现与化疗药物混用。

表4 生脉注射液用药情况

表5 生脉注射液给药频率分析

2.4 合并用药情况

合并用药以抗微生物药、中药注射剂、电解质、酸碱平衡及营养药等为主，见表6。合并使用的主要药品有血栓通注射液、奥美拉唑、头孢孟多酯钠、磷酸肌酸、头孢他啶等。见表7。

2.5 ADR/ADE整体情况

ADR/ADE发生率情况详见2.2.3。ADR/ADE表现有：皮疹伴瘙痒1例、头晕胸闷1例、畏寒发热1例、全身瘙痒1例、发热皮肤潮红1例。关联性评价“可能”4例、“很可能”1例，严重程度“轻度”1例，“中度”4例。

表6 生脉注射液合并用药情况

表7 生脉注射液合并用药前10位

2.6 ADR/ADE详细情况分析

5例出现ADR/ADE的病人，其中1例病人第2次用同一批号药品仍出现同样临床表现的ADR，统计时合并为1例。5例病人用药批号无明显聚集性，出现ADR/ADE的时间为用药后1天内（0 m in 1例，40 m in 1例，50 m in 1例，60 m in 1例，75 m in 1例），ADR/ADE的主要表现有皮疹伴瘙痒1例、头晕胸闷伴恶心1例、畏寒发热1例、瘙痒1例、发热潮红1例。无重度ADR。ADR/ADE对原患疾病无不良影响，临床对出现ADR病人的处理以停药和对症处理为主。ADR/ADE症状在20 m in～2 d内痊愈。ADR/ADE的严重程度、关联性评价及处理措施见表8、9。

2.7 生脉注射液ADR/ADE病例对照分析

15例病人（5个病例、10个对照），病例组年龄平均为38.40岁，对照组年龄平均为32.40岁，两组差异无统计学意义（t=0.97，P＞0.05）。病例组、对照组基本信息，各因素在两组间分布均衡（P＞0.05）。用药信息及合并用药信息分布差异无统计学意义（P＞0.05）。

表8 生脉注射液病例ADR/ADE的严重程度及关联性评价

表9 生脉注射液病例ADR/ADE的处理措施

3 讨论

3.1 生脉注射液ADR/ADE发生情况

本次研究在广东省内观察了4 079例使用生脉注射液的住院病人，ADR/ADE发生率为1.23‰，95%CI为（0.40‰，2.86‰），发生的 ADR/ADE均为轻度到中度，无严重ADR，ADR/ADE发生率属于偶见。

本研究发现，生脉注射液所致ADR以皮肤及其附件损害为主，主要临床表现有皮疹瘙痒。发生时间主要在当次用药后1 d内，转归为治愈或好转。研究结果与文献记载大体相似，主要为过敏相关的ADR，大多数病例经停止静脉输入该注射液、吸氧、激素、抗过敏等对症治疗后好转。其ADR/ADE在首次输入该药30 m in内的发生率最高，说明其主要为速发型变态反应。

本研究尚未发现生脉注射液的严重ADR，可能与选择的样本医院和样本量有关，因为所选取的医院都是二级或以上的医疗机构住院病人，且主要集中在三级医院，医生护士的综合水平较高，能及时对ADR作出处理；其次对于罕见的严重ADR，2万例的样本量仍显不足，本研究难以耦合到严重ADR。

3.2 对我国中药注射剂上市后再评价工作的探索与思考

中药和民族药是中国医学科学的特色与优势，是中华民族优秀文化的重要组成部分。近年来由于中药注射剂上市后使用出现的几起安全性事件，如2006年“鱼腥草事件”引起了政府、企业、医生、患者以及社会其他人员的空前关注，人们对中药注射剂安全性等方面提出了质疑。中药注射剂安全性再评价涉及药材来源、处方组成、制备工艺、质量标准、功能主治、机体差异及临床应用等问题[20]。中药注射剂的安全性再评价应结合中药注射剂的原料来源、生产工艺、处方核查、评价性抽验和ADR监测，从处方的合理性、工艺的科学性、质量的可控性、说明书的规范性等方面，对中药注射剂的风险和效益进行综合分析，作出科学的评价，并采取必要的措施，包括补充有关资料，修改说明书，限制使用，暂停使用以及撤销生产批准文号等[21]。我国药品上市后再评价工作由于起步晚，国情复杂，再评价法规不完善，缺少评价标准，致使我国药品上市后再评价工作的水平与国外药品上市后再评价工作有很大差距。希望通过对生脉注射液开展上市后再研究工作，为我国再评价制度的建设提供经验。

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Post-marketing Safety Reevaluation of Shengmai Injection

Deng Jianxiong1，Yu Jinyang1，Yuan Zhiming1， Lan Yunhua2， Shi Da2（1 Center for ADR Monitoring of Guangdong Province， Guangdong Guangzhou 510080， China；2 Guangdong PharmacologicalSociety）

Objective:In order to assess the clinical use and adverse reactions of shengmai injection，the post-marketing safety evaluation of shengmaiinjection was conducted.Methods:An epidem iologicalsurvey was carried out using the nested case-control study method and questionnaires to collect the data of clinical use and adverse reactions of shengmaiinjection.The datawasstudied by descriptive statistic analysis and the Poisson distribution was applied to estimate the incidence of adverse events of its 95%confidence interval.Results:The incidence of adverse reactions/events of shengmai injection was 1.23‰， 95%confidence interval（0.40‰，2.86‰）.The adverse reactions/events were mild to moderate，and no serious adverse reaction was observed.Conclusion:The incidence of adverse reactions/events was occasional.

Shengmai Injection；Post-marketing；Safety Reevaluation；Adverse Drug Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.004

邓剑雄，男，博士。研究方向：药品不良反应监测和药品上市后安全性研究。

喻锦扬，男，博士。研究方向：药品不良反应监测和药品上市后安全性研究。通讯作者E-mail：yjy110@yahoo.com.cn

2012-04-11）