黄芪注射液治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的系统评价

肖璐 王家莹 商洪才，2 牟玮 张莉（天津中医药大学循证医学中心，天津30093；2天津中医药大学中医药研究院）

黄芪注射液治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的系统评价

肖璐1王家莹1商洪才1，2牟玮1张莉1（1天津中医药大学循证医学中心，天津300193；2天津中医药大学中医药研究院）

目的：系统评价黄芪注射液治疗慢性乙型肝炎（CHB）的疗效及安全性。方法：计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、Cochrane图书馆、Pubmed、EMbase等数据库，全面搜集有关黄芪注射液治疗CHB的随机对照试验（RCTs）和半随机对照试验，质量评价参照Cochrane Reviewer’sHandbook5.0.1标准，数据分析采用RevMan5.0软件。结果：共纳入24篇文献，1篇采用随机抽样法，2篇采用入院顺序随机分组，其他未描述具体的随机方法。纳入文献均未提及隐蔽分组及盲法。Meta分析结果显示，黄芪注射液与抗病毒药物联用后疗效明显高于单用抗病毒药物。而由于黄芪注射液和非特异性疗法联用，与单用非特异性疗法比较的样本量较少，虽然差异具有统计学意义，但疗效并不明确；黄芪注射液与安慰剂比较，二者差异无统计学意义。2个研究报告了黄芪注射液治疗后的不良反应，主要为心慌、轻微鼻塞、流涕、一过性白细胞下降等类似感冒的症状，无严重不良反应/事件的报道。结论：黄芪注射液治疗CHB有一定效果，可使血清乙肝病毒（HBV）e抗原（HBeAg）和HBV-DNA转阴、氨基转移酶的正常化，但由于本研究纳入的原始文献质量不高，影响研究结果的论证强度，有待于更多高质量研究的开展以进一步证实其疗效和安全性。

黄芪注射液；慢性乙型肝炎；随机对照试验；系统评价

乙型肝炎（以下简称乙肝）是一种全球性传染性疾病，全球约有3.5亿乙肝病毒（HBV）感染者[1]。世界卫生组织（WHO）统计数据显示，全球约 20亿人曾感染过HBV，约3.5亿人转变为慢性乙肝（chronic hepatitis B，CHB）患者，每年约有 100万人死于CHB感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌[2]。在我国约有1.2亿HBV感染者，居世界首位，其中CHB患者有3 000万[3]。

CHB的发病机理尚不清楚，有研究[4]认为与宿主免疫功能特别是细胞免疫功能失调有关。由于常用的抗病毒药物效果不是很确切，停药后易复发，易产生耐药性，副作用较大，价格也比较昂贵，所以中医药在CHB的治疗中有很多介入，《本草纲目》中记载 “黄芪温分肉、益皮毛、实腠理……益元气而补三焦”。自古称黄芪“乃补气之圣药”，可扶正培本。现代药理研究[5]证实黄芪能增强免疫功能，促进再生肝DNA合成，起到修复肝脏的作用。近几年应用黄芪注射液治疗CHB的研究也越来越多，但对其疗效和安全性尚缺乏相关的系统评价。为此，本研究对黄芪注射液治疗CHB进行有效性和安全性的系统评价，目的在于能够为CHB的临床治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验 （random ized controlled trials，RCTs）和半随机对照试验，对是否使用盲法和语言均不作限制。

1.1.2 研究对象 临床诊断为CHB，性别、种族不限。

1.1.3 干预措施 试验组用黄芪注射液，可联用其他与对照组相同的治疗方法；对照组采用西药或常规治疗。即黄芪＋西药vs.西药，黄芪＋常规vs.常规。

1.1.4 结局指标 ①主要指标：总有效率，肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总蛋白（TP）、总胆红素（TBIL）、白球比（A/G）、HBV-DNA，乙肝五项标志物：乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝 e抗原（HBeAg）、乙肝 e抗体（抗 HBe）、乙肝表面抗体（抗 HBs）、乙肝核心抗体（抗 HBc），免疫功能指标（CD3＋、CD4＋、CD8＋）；②次要指标：临床症状体征、肝纤维化指标、自然杀伤细胞（NK细胞）活性、长末端重复序列（LTR）、可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）值等；③不良反应发生情况。

1.2 排除标准

排除综述、非临床研究、病例观察报告、重复发表文献、黄芪的其他剂型和以中药作为对照组的文献。

1.3 文献检索

以 “huangqi”、“huang qi”、“Chinese traditional medicine herb”、“chronic hepatitis B”为检索词检索Cochrane图书馆（2010年第 1期），PubMed（1995-2010）和 EMbase（1995-2010）；以“黄芪”、“慢性乙肝”为检索词检索中国生物医学文献数据库（CBM，1981-2010.8）、中国期刊全文数据库（CNKI，1980-2010.8）和中文科技期刊全文数据库（VIP，1989-2010.8）。追查纳入文献后的参考文献，以尽可能纳入相关研究，使漏检的可能性降低。

1.4 质量评价和资料提取

由2位研究者独立阅读文献题目和摘要，筛除明显不相关文献，如为对照试验则阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，设计资料提取及质量评价表格，同样由两位研究者独立对每1篇符合纳入标准的文献进行质量评价和资料提取，并交叉核对，如有分歧，通过讨论或咨询第3位评价者解决。

质量评价采用CochraneReviewer’sHandbook5.0.1评价标准，对随机分配方法、隐蔽分组、盲法、不完整资料、选择性报告偏倚和其他偏倚来源等6个方面内容进行评价，对6个条目采用“Yes”、“No”、“Unclear”3个等级进行判定。 “Yes”指方法描述清楚且正确，或资料完整，或无选择性报告偏倚及其他偏倚等，表明发生偏倚的可能性低；“No”指方法使用不当，或未使用隐蔽分组，或资料不完整，或存在选择性报告偏倚及其他偏倚等，表明发生偏倚的可能性高；“Unclear”指文中未描述，情况不详，表明发生偏倚可能性的程度不明确。

1.5 资料统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0.2进行数据处理。二分类变量用相对危险度（relative risk，RR），连续变量采用加权均数差（weightedmean difference，WMD），二者均用 95%可信区间（CI） 表示。采用χ2检验和P值分析各研究间的异质性，并用I2来评价异质性的大小。如各亚组间无显著异质性（P＞0.1，I2＜ 50%），采用固定效应模型；若存在异质性（P＜0.1，I2＞50%）时，分析异质性产生的原因，若未找出临床和方法学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析，并谨慎解释研究结果。如果存在临床或方法学异质性，则采用亚组分析或敏感性分析。对潜在的发表偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 纳入研究概述

2.1.1 数据库检索结果 见图1。

2.1.2 纳入文献的一般特征 24篇文献共纳入2 350例受试者，最大样本量为210例，最小为50例。最大年龄为60岁，最小为15岁。试验组和对照组例数分别为1 225例和1 114例，脱落11例。具体特征见表1。

2.2 纳入研究的方法学质量

纳入研究的方法学质量评估结果见表2。

2.3 有效性

2.3.1 总有效率

总有效率=（治愈人数＋显效人数＋有效人数）／总人数×100%

总有效率的判定标准是：①有效：症状体征好转，TBIL降至34μmol/L）以下或ALT降至60 U/L以下。②无效：症状与体征无改善或病情恶化。

2.3.1.1 黄芪注射液＋保肝药vs.保肝药 3个研究[10，14，23]比较了总有效率，异质性检验存在统计学差异（P<0.0 001，I2=89%）。故采用随机效应模型进行合并，结果显示黄芪注射液总有效率优于保肝药，差异有统计学意义 [RR=1.69，95%CI（1.11，2.57）]，结果见图 2。

2.3.1.2 黄芪注射液＋甘利欣注射液vs.甘利欣注射液 2个研究[16，19]比较了有效率，研究间异质性无统计学差异（P=0.89，I2=0%）。合并分析结果显示在甘利欣注射液治疗基础上加用黄芪注射液总有效率优于单用甘利欣注射液治疗，两组比较差异有统计学意义[RR=1.35，95%CI（1.14，1.60）]，见图3。

2.3.1.3 黄芪注射液＋丹参注射液vs.丹参注射液其中只有1个研究[15]比较了有效率，分析结果显示在丹参注射液上加用黄芪注射液优于单用丹参注射液，分析结果显示有统计学意义[RR=1.23，95%CI（1.03，1.47）]，见图 4。

2.3.1.4 黄芪注射液＋IFNα-2b vs.IFN-α2b 其中1个研究[12]比较了总有效率，分析结果显示黄芪注射液加用INFα-2b总有效率与单用INFα-2b比较，差异无统计学意义[RR=1.78，95%CI（0.94，3.37）]，见图 5。

表1 纳入研究的一般特征

表2 纳入研究的文献质量评价表

2.3.1.5 黄芪注射液＋甘利欣注射液vs.IFN-γ＋保肝药 其中1个研究[21]比较了总有效率，分析结果显示黄芪注射液加用甘利欣注射液总有效率与IFN-γ合用保肝药比较，差异无统计学意义[RR=1.11，95%CI（0.97，1.25）]， 见图 6。

图2 “黄芪注射液＋保肝药”与保肝药比较治疗CHB总有效率的森林图

图3 “黄芪注射液+甘利欣注射液”与甘利欣注射液比较治疗CHB总有效率的森林图

图4 “黄芪注射液＋丹参注射液”与丹参注射液比较治疗CHB总有效率的森林图

图5 “黄芪注射液＋IFNα-2b”与IFNα-2b比较治疗CHB总有效率的森林图

图6 “黄芪注射液＋甘利欣注射液”与“IFN-γ＋保肝药”比较治疗CHB总有效率的森林图

2.3.2 肝功能 纳入评价的RCTs报告的主要包括ALT及TBIL。黄芪注射液与抗病毒药物联用可以显著减低血清ALT、TBIL的水平[RR=1.21，95%CI（1.08，1.35）]，分析结果显示黄芪注射液与非特异性联用疗效高于单用非特异性治疗，差别有统计学意义 [RR=1.23，95%CI（1.08，1.40）]。 肝功能指标变化情况见表3。

2.3.3 抗病毒效应分析 纳入评价的RCTs报告的抗病毒效应指标主要包括 HBsAg、HBeAg、HBVDNA。从表4的分析结果可见，黄芪注射液与抗病毒药物联用和单用抗病毒药物比较，HBsAg的阴转没有统计学意义。3个Meta分析显示，黄芪注射液与抗病毒药物联用和单用抗病毒药物比较，HBeAg、HBV-DNA的阴转有统计学意义。由于样本数较少，所以黄芪注射液与非特异性疗法和免疫疗法联用，和单用的差异虽然没有统计学意义，但结果尚不能确定。

表3 肝功能指标变化情况

2.3 .4症状与体征

在纳入的 24篇研究中，有 10篇[6，9，15-17，19，21，23，25，28]提到了CHB患者用黄芪注射液治疗后症状与体征的改善情况。大部分研究的症状和体征改善结果为联用黄芪注射液后，临床症状和体征的缓解时间明显缩短，故没有对该项进行Meta分析。

2.4 安全性

纳入的 24篇研究当中，2篇[9，18]中提到了副作用的观察，有1篇研究[9]报道治疗期间黄芪治疗组有1例出现心慌症状，经减慢滴速后症状消失。还有1篇研究[18]报道治疗期间黄芪治疗组有2例出现轻微鼻塞、流涕等一过性的类似感冒的症状，有2例于治疗初1个月内出现白细胞下降的趋势，其后1个月内自行恢复正常。其他研究均未提到任何明显的不良反应。

2.5 漏斗图分析

以 RR 为横坐标，SE（log[RR]）为纵坐标，根据治疗总有效率纳入的7个研究的数据绘制漏斗图（图7）。图形左右不对称，提示存在潜在的发表性偏倚。

表4 抗病毒效应分析

图7 治疗总有效率纳入的7个研究的数据漏斗图

3 讨论

3.1 疗效分析总结

根据Meta分析结果显示，黄芪注射液与抗病毒药物联用后疗效明显高于单用抗病毒药物，主要表现在CHB患者氨基转移酶的正常化和血清HBeAg、HBV-DNA的转阴方面。而由于黄芪注射液和非特异性疗法联用，与单用非特异性疗法比较的样本量较少，虽然差异具有统计学意义，但疗效并不明确。对于黄芪注射液与安慰剂比较，Meta分析结果显示两者差异没有统计学意义。

3.2 研究的局限性

纳入的24篇文献均为中文文献，文献质量普遍不高，有21篇文献虽标明“随机”，但并未描述具体的随机分配方法，所有纳入文献均未提及盲法、隐蔽分组。本系统评价仅纳入公开发表且被数据库收录的研究，不包括相关灰色文献，可能会造成文献选择性偏倚，且试验的对照组应选择那些已经过大样本试验确定有效或确定无效的药物，但本研究纳入了8篇以中药提取物为主要成分的对照组，这些药物还没有足够的临床循证证据支持。还有一项重要的局限性，即随访的缺失，CHB需要长期的随访以便于观察疗效。同时安全性报告不够，任何一种药物都会有一定的不良反应，而只有 2篇研究提到了心慌、类感冒、白细胞下降的不良反应，故对于黄芪注射液的不良反应还需更多的研究支持。

3.3 对临床研究的启示和指导意义

虽然国内已经开展了大量的RCTs来证实黄芪注射液的疗效，但是整体研究的方法学质量和报告质量都不高，建议：重视临床研究方案的设计、随机方法的选择（应采用具体可靠的随机方法）、隐蔽分组、盲法的实施；疗效的评定标准应统一包含抗病毒疗效指标和肝功能指标的改善情况；加强随访，报道长期的治疗效果和终点指标；应加大有关于药物不良反应的报告研究，明确药物的不良反应，为临床医生的合理用药提供依据；临床试验的报告应按照RCT报告规范（CONSORT）标准进行，严格规范报告质量，为中医药的循证研究提供更加切实可靠的依据。

[1]Beasley RP，Hwang LY.Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus[J].Sem in Liver Dis1984，4（2）：113-121.

[2]WHO.Hepatitis B[EB/OL].[2012-03-01].http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/index.htm l.

[3]徐巍，苏乐群，李宏建.乙肝治疗药物的研究进展及临床评价[J].中国医院药学杂志，2008，28（9）：737-739.

[4]Barnaba V，Zaccari C，Levrero M，et al.Immunoregulatory T cells in HBV-induced chronic liver disease as defined by monoclonal antibodies[J].Clin Immunol Immunopathol，1983， 26（1）：83-90.

[5]白浩，张宁.黄芪、丹参口服液治疗肝纤维化50例临床研究[J].江苏中医， 1998，19（6）：15.

[6]潘春香，李美华.干扰素联合黄芪注射液治疗慢性乙肝54例疗效观察[J].中国社区医师（综合版）， 2004，6（1）：15.

[7]苏明，陆宗阳.干扰素联合黄芪注射液治疗慢性乙肝120例疗效观察[J].传染病信息，2003，16（3）：105.

[8]杜文杰，徐方明，修自力.黄芪对慢性乙肝患者外周血T淋巴细胞亚群的影响[J].浙江中西医结合杂志，2002，12（10）：643.

[9]孙朝霞，王爱萍，董晓燕.黄芪注射液治疗慢性乙肝60例分析[J].山东医药，2001，41（2）：38.

[10]国立森，卢典阳，陈相真.黄芪注射液治疗乙型病毒性肝炎69例观察[J].中医药学刊，2001，19（2）：155.

[11]崔洪岭，辛立民，巩延丽.α-干扰素、泛昔洛韦和黄芪注射液联合治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J].临床肝胆病杂志，2005，21（4）： 236.

[12]傅英兰，傅廷范，窦乐功，等.干扰素α-2b联合黄芪注射液治疗慢性乙型肝炎 30例[J].中国基层医药，2003，10（11）：1174.

[13]练祥，蔡琴芳，章丽影.黄芪注射液对慢性乙型肝炎患者外周血T细胞亚群的影响[J].中西医结合肝病杂志，1999，9（6）：42-43.

[14]邵祥稳，张庆华.黄芪注射液治疗乙型肝炎临床观察[J].现代中西医结合杂志，2000，9（8）：688.

[15]王文斌，张健.黄芪与丹参合用治疗慢性活动性肝炎的疗效分析[J].齐齐哈尔医学院学报，2000，21（2）：172.

[16]周菊华.甘利欣联合黄芪注射液治疗慢性乙型病毒性肝炎的疗效观察[J].社区医学杂志，2009，7（17）：81.

[17]杨红，罗俊.甘利欣联合黄芪注射液治疗慢性乙型肝炎68例[J].实用中医药杂志，2003，19（6）：307.

[18]王月兰，倪鎏达，徐赛芳，等.口含干扰素加黄芪对慢性乙型肝炎的疗效[J].南京部队医药，1999，1（3）：38-39.

[19]杨永瑞，杨进玉.甘利欣联合黄芪注射液治疗慢性乙肝50例[J].河南中医，2005，25（5）：71-72.

[20]董筠，刘建湧，万谟彬，等.黄芪静脉滴注对慢性乙型病毒性肝炎患者细胞免疫功能的影响 [J].第二军医大学学报，2001，22（7）：664-666.

[21]张轶鹤.甘利欣与黄芪注射液联合治疗慢性活动性乙肝47例[J].陕西中医，2009，30（9）：1128-1129.

[22]张伯建，姬献立.黄芪注射液联合胸腺肽治疗慢性乙肝98例分析[J].山东医药，2002，42（28）：41.

[23]王斌，陈剑.黄芪针剂治疗慢性病毒性肝炎临床观察[J].河南医药信息，2002，10（5）：35.

[24]侯鹏鹏，李红伟.黄芪注射液对慢性肝炎和肝硬化患者白蛋白作用的临床观察[J].医学理论与实践，2003，16（7）：754-755.

[25]万培祥.黄芪注射液合甘利欣治疗慢性乙肝观察[J].实用中医药杂志，1998，14（11）：22.

[26]王光辉.α-1b干扰素、苦参素联合黄芪治疗慢性乙肝疗效观察[J].中国医疗前沿，2007，2（23）：72-73.

[27]杨慧.干扰素联合黄芪治疗慢性乙肝肝纤维化的临床观察[J].河北医药，2009，31（11）：1364.

[28]刘文涛，王青，舒越强.黄芪注射液联合胸腺肽治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J].时珍国医国药，2000，11（7）：633.

[29]王兴，吴长健，王晏.黄芪合丹参注射液治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2000，9（21）：2087-2089.

Systematic Review on the Random ized Controlled Trials of Huangqi Injection for Treatment of Chronic Hepatitis B

Xiao Lu1， Wang Jiaying1， Shang Hongcai1，2， MuWei1， Zhang Li1(1Evidence-based Medicine Center of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193， China； 2 Institute of Traditional Chinese Medicine of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine)

Objective:To assess the efficacy and safety of huangqiinjection used in the treatment of chronic Hepatitis B（CHB）.M ethods:The data of randomized controlled trials（RCTs） and quasi-randomized controlled trials of huangqiinjection used in the treatment of CHB were collected through comprehensive searches of CBM，CNKI，VIP，Cochrane Library， Pubmed and EMbase.The predefined inclusion and quality criteria（Version 5.0.1 ofCochraneReviewer’sHandbook）and the RevMan 5.0 software were used for the data analysis and evaluation.Results:Twenty-four articles were included but the use of allocation conceal mentor blind method was not mentioned in those articles.The meta analysis showed that the combined use of huangqi injection and antiviral drugs proved more effective than antiviraldrugsalone in the treatment of CHB.Only a few studies reported the efficacy of huangqiinjection combined with non-specific therapy and the non-specific therapy alone.The comparison showed the difference with statistical significance but the efficacy was undefined.No statis-tic significance was showed in the efficacy difference between huangqi injection and placebo treatment.The adverse reactions of huangqi injection reported from two papersmainly included palpitation，rhinorrhea，transient decrease of WBC and other cold-like symptoms，but no serious adverse reactions/events were ever reported.Conclusion:Huangqi injection proved effective in the treatment of CHB by turning serum HBeAg and HBV-DNA negative and normalizing am inotrans ferase level.However since the article sen rolled in the study were not in high quality，more qualified studies should be conducted for the assessment of efficacy and safety of huangqi injection for CHB.

Huangqi Injection；Chronic Hepatitis B；Random ized Controlled Trials；Systematic Review

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.006

教育部新世纪优秀人才计划（NCET-09-0900）

肖璐，女，在读硕士。研究方向：心血管病循证评价。E-mail：xljhy1987@126.com

商洪才，男，博士，博士后，研究员，博士生导师。研究方向：中医药临床证据评价及转化。通讯作者E-mail：shanghongcai@foxmail.com

2012-04-18）