医学药用过滤器安全使用的分析

王友良 陈长江 赵 俊

当前，过滤工艺已成为药品、生物制品生产中常用的一种可靠的技术手段，被广泛地应用在制药生产的水系统、气体处理、工艺过程之中。过滤技术是利用过滤介质对细菌或杂质的拦截作用，去除液体或气体中的杂质与细菌的过程。通常过滤类型有截流捕获及错流(切向流)捕获。

1 医药过滤机制

1.1 截流捕获

过滤中所有的流体垂直地穿过滤膜的表面，被阻挡的物质堆积于膜上。将大于过滤介质孔隙的微粒截留在过滤介质表面的过筛作用截留，以及把不溶性固体微粒全部截留在过滤介质深层的深层作用截留。这种过滤方式，随着过滤介质表面和深层中颗粒的逐渐增多，孔隙被逐渐堵塞而变小，有效的过滤面积随之减小，直到膜被完全堵塞，缩短过滤器的寿命。

1.2 错流(切向流)捕获

错流过滤是过滤液体的流动方向与过滤介质的设置方向相平行，液体是沿着膜的表面流过膜，这种过滤方式利用平行于过滤介质的较大流量的循环流动，使颗粒在过滤膜上的堆积降低到最小的程度。能够消除由于孔隙堵塞带来的大部分流量的衰减，错流捕获过滤可以使通过过滤介质的流量增加几个数量级。因此，为延长过滤介质的寿命，大多数超滤系统都采用错流(切向流)方式运行[1]。

2 医药过滤器的分类

过滤器材通常有滤柱、滤膜等。滤柱系用硅藻土或垂熔玻璃等材料制成；滤膜大多是高分子化合物(高聚物)制成，如醋酸纤维素、硝酸纤维素、聚丙烯酸、聚氯乙烯、尼龙等。过滤按滤膜结构可分为深层过滤、表面过滤和膜过滤3种类型；按滤膜作用可分为澄清过滤、预过滤和终端过滤。

2.1 深层过滤和对应的澄清过滤

深层过滤和对应的澄清过滤其过滤介质的厚度通常在3～20 mm之间，介质材料呈不规则的交错堆置，过滤孔径分布较宽，此时，膜对颗粒的捕获是以吸附作用为主[2]。

2.2 表面过滤和对应的预过滤

表面过滤和对应的预过滤其过滤介质厚度较深层过滤为薄，＜1 mm。介质材料呈较规则的高聚物结构，被介质材料截留的颗粒是借助筛分和吸附机制完成的，因其捕获赃物的能力强，适用于大多数过滤要求，可延长终端过滤器的寿命。

2.3 膜过滤和对应的终端过滤

膜过滤和对应的终端过滤其过滤介质很薄，一般过滤孔径≤0.22 μm，介质材料呈规则的高聚物结构，固体颗粒被介质借助筛分作用截留在膜的表面[3]。

2.4 滤膜的分类

根据微孔大小及用途滤膜过滤器可分为以下3类。

(1)微孔过滤：孔径为0.10 μm、0.22 μm、0.45 μm、0.65 μm、0.8 μm、1.0 μm。主要用于去除微粒，0.1 μm去除病原体，0.22 μm去除细菌。

(2)超滤：孔径约5 nm。主要用于分子分离、病毒分离、胶质分离、水质纯化。

(3)反渗透：孔径约0.5 nm。主要用于去盐、水质纯化、抗生素浓缩[4]。

过滤器的种类很多，医药行业常用的有一般性杂质过滤器和除菌过滤器。常用的有沙芯棒过滤器、玻璃棒过滤器、微孔滤膜过滤器、非石棉板框过滤器、柱式过滤器等。在生物工艺中应用较广并具有工业意义的过滤器主要是压力和真空过滤器两大类[5]。

3 板框式过滤器与柱式过滤器的比较

3.1 主要结构

(1)板框式过滤器结构较之复杂，板框式压滤机的滤板和滤框通常为正方形，也有圆形；板框数一般为10～60块。主要由机架、过滤板、过滤框、过滤纸板、管路、阀门、压力表等零部件和一个置于滤器下面的不锈钢托盘构成。机架由两根平行等高的横梁，滤板和滤框架在横梁上，两端具有支承夹板，其一端为固定端板，另一端为活动端板，可以板框在横梁上移动。滤板和滤框之间隔有滤布(过滤纸板)，用压紧装置自活动端板向固定端板方向压紧(如图1所示)。压紧装置有手动、电动和液压3种[6]。大型板框式滤器设计有液压系统，由液压泵、油缸、溢流阀、单向阀、压力表和联结体组成。

图1 板框过滤器

(2)柱式过滤器结构简单。由1个底盘、1个套筒、1个芯棒、2个隔板、管路、阀门、压力表等零部件组成(如图2所示)。

医药过滤器凡与制品接触的部位，采用材料均为316L(00Cr17Ni14Mo2)不锈钢或聚丙烯等卫生级材料制成。

图2 柱式过滤器

3.2 工作原理

(1)板框过滤器是一种夹持过滤器，在两片板之间安放过滤工艺所需孔径的微孔滤板，待过滤的溶液通过输液泵，在一定的压力下，从进液孔进入到各个滤室，微(颗)粒物或微生物被滤板截留在滤室中，过滤澄清的液体则通过板框上的出液孔收取。

(2)柱式过滤器是一个完全密闭的过滤系统，柱式过滤器通过输液泵加压，使药液通过过滤芯，其杂质或微生物被拦截捕获，而所需的澄清滤液则由过滤器出口收取。

3.3 密闭性

(1)板框式过滤器的连接是板框与滤板之间的直接连接，每个板框与滤板就有一周圈接缝，连接部位较多，致使泄漏的概率增高，滤板边缘泄漏易滋生细菌。由于泄露量较大，如果将泄漏的药液废弃，则有损失，若定时将泄露到不锈钢托盘中的制品回收重新过滤，从而使制品接触热原物质和造成污染的概率增高。

(2)柱式过滤器为完全封闭式滤筒，仅有底盘和套筒之间需要连接。在连接处有“O”形卫生级橡胶垫圈作密封，两者结合紧密，影响泄漏的连接部位很少，使滤器套筒内外能够完全隔离，无外部污染并可以达到零泄露。

3.4 清洁性

(1)板框式过滤器为非卫生型设计，死角多，易藏污纳垢，卫生条件难以达到无菌要求。

(2)柱式滤器为卫生级滤筒设计，超精密抛光，使生物附着最小化。无固体颗粒残留死角，当需要清洗时只要将可拆卸的滤芯取出处理后或更换新的滤芯重新装入即可，清洁、简易、快速，易于清洗和灭菌处理。

3.5 易操作性

(1)板框式过滤器装备复杂、操作繁琐，需熟练者数人方能操作，对操作有严格的要求，须经专业培训后方能上岗。装拆板框及缷渣劳动强度大，滤板更换安装一般需1 h以上。

(2)柱式过滤器操作简便，经正常培训就可上岗操作，使用维护极为方便，节省时间和人力，低操作成本。柱式滤器结构简单，拆装快捷方便，滤芯更换安装只需15 min。

3.6 其他特点与应用范围

(1)板框式滤器加工不易，需耗费大量钢材，其体积大、占地面积大、笨重，搬运安装不便，无法灵活调度使用。辅助时间长，生产效率低。使用后含大量制品，换滤板时形成大量浪费。但板框式滤器的过滤面积较大，流量大，适用范围广，在制药、化工及食品等行业有广泛的用途[7]。

(2)柱式过滤器为完全密闭卫生级过滤系统，避免外部污染和贵重产品损失；保证操作的安全和方便；可在线完整性检测，确保滤芯安装正确和系统完整性；占地面积小，相同过滤面积的体积只有板框式滤器的33.3%～50%，轻巧灵活；清洗和灭菌的方法易于认证。广泛用于医药、生物工程、化工、生化水处理等工业领域。

4 医药过滤器的选择

在制药工艺中要根据过滤液体或气体的不同情况区别选择过滤器，液体过滤器可依据待过滤液体中颗粒的特性来确定。当待过滤液体中主要是软性的颗粒时(如胶体颗粒、凝胶状颗粒和微生物)宜选用最佳组合的深层过滤器和表面过滤器；当待过滤液体中主要是硬性的颗粒时(硅藻土、尘埃和活性炭)，可选用多层的表面过滤器。通常采用上述2种过滤器的组合结构，而用作空气和其他气体除菌过滤的过滤器则采用疏水性的膜过滤器。

4.1 医学药用过滤器的基本要求

(1)过滤器的结构材料必须是中性的。不应与过滤或清洗的任何物质发生反应，不得滤除药液的组分，不得对被滤过成分有吸附作用或向药液释放物质；不得有纤维脱落，禁用含石棉的过滤器；也不因过滤介质的浓度、温度、酸度(pH值)而溶解或有析出物质。

(2)过滤器能满足过滤物质的流量。通常承受较大流量的过滤介质为薄型，有较高的孔隙率，也可通过调节过滤面积来满足工艺要求。

(3)过滤器应有较好的强度，在工艺过程中不易被损坏，能够承受超过使用压力的压强，在一定程度上能抗御管道系统的水锤、气锤冲击。

(4)过滤介质要有良好的热稳定性，能耐受湿热(蒸汽)灭菌，不会因此而发生收缩、脆化、折皱等。不会改变过滤器的化学相容性及介质的生物承载能力。

(5)过滤器应有较大的取走生物载荷能力，即孔径均匀，拦截微生物的能力强。

(6)过滤器应有较长的使用寿命，在工艺过程中不会很快发生堵塞，并且在发生堵塞以后能够通过清洗、灭菌重新投入使用。

(7)在满足生产工艺要求的基础上，过滤器的成本应尽可能降低。根据不同的生产工艺的具体情况，找到最低的批过滤成本。降低生产过滤的成本应结合过滤的量、过滤的可靠性、更换过滤器的时间、设备的具体情况和使用的灵活性等方面综合考虑。

4.2 微孔薄膜过滤器滤芯的材质及性能[8]

(1)树脂滤材多为平板式滤膜，广泛用于液体、气体的过滤。

(2)聚偏二氟乙烯(PVDE)为亲水性膜，能够耐受反复洗涤并可采用湿热灭菌。

(3)聚丙烯(PP)其孔径较大，可制成筒式滤器，多用于物料的粗滤，特别适用于侵蚀性溶剂的除菌过滤。

(4)聚砜具有耐温、耐热、亲水性，多用于物料的精过滤。

(5)尼龙具有亲水性，适用于物料的精过滤。

(6)聚四氟乙烯(PTFE)为疏水性，用于水及气体精滤，除菌级孔径为0.22 μm，温度耐受性好[1]。

5 医药除菌过滤器

过滤除菌是利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去气体或液体中微生物的方法[9]。常用于气体、热不稳定的药品溶液或原料的除菌。除菌过滤器采用孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料，微孔滤膜分亲水性和疏水性2种。滤膜材质依过滤物品的性质及过滤目的而定[10]。通常除菌过滤器的滤材过滤孔径d≤0.22 μm。除菌过滤器的作用机制是对细菌的截留，即筛分、吸附和捕获；由于细菌的最小直径为0.3～0.4 μm，因此使用孔径为＜0.22 μm的过滤器足以去除细菌。

在药品、生物制品的无菌生产中除菌过滤是个至关重要的环节。除菌过滤器应考虑滤膜对细菌的截留、过滤器的完整性测试、滤材的材质和结构形式、滤材的最高温度的耐受性、最大过滤耐液压力、最长过滤使用时间、过滤流速和流量、滤膜的溶出物、过滤器对滤液的吸附损耗量及过滤器表现出的重复使用性能等。注意选用过滤材料适应的酸度，对过滤药物溶液的适应性、对过滤液体粘度的适应性及过滤的精度等。

除菌过滤介质应不受工艺药液的影响而削弱其物理强度和滤器的完整性；并且除菌过滤介质不会把任何外来物质带进工艺药液中。要求滤材的惰性越大越好，惰性越大表示没有溶出物并且滤液的吸附损耗小。常用的除菌过滤材料有醋酸纤维、聚丙烯、聚四氟乙烯、尼龙、聚砜等。

采用过滤法除菌必须配合无菌操作技术。如过滤装置、滤液的接收容器及管道等必须预先灭菌，滤膜的孔径应≤0.22 μm[11]。除菌过滤操作应在无菌控制的环境下进行。滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理，所有除菌过滤器需用注射用水淋洗，并用高压蒸汽进行灭菌或作在线灭菌。更换品种和批次应先清洗滤器，再更换滤膜[12]。

为了延长过滤器的使用寿命，尤其是孔径小价格高的除菌过滤器，通常配置适当的预过滤系统，降低除菌过滤器的生物载荷。预过滤系统中采用的成本较低，以减少后级过滤系统中污染物的数量和更换除菌过滤器时所发生的费用及时间。

过滤法与其他灭菌法相比有潜在的风险，因此应使用双重过滤法(双层滤膜)进行过滤，即用2个除菌过滤器串联过滤的办法或在灌装前进行再次过滤；最后一次过滤应尽可能接近灌装点[13]。

除菌过滤器的使用有时间限制，应在湿热(纯蒸汽)灭菌后8 h以内使用，并经过验证。由于在长时间的过滤过程中微生物以细胞分裂的形式不断繁殖，最终能透过滤膜使已经滤过的药液再次污染，因此同一个过滤器(滤膜)使用不得超过一个工作日[14]。

6 医药超滤器

医药超滤器即分子级的过滤。超滤是以压力差为推动力的膜分离过程；其机制为膜孔对溶液中的悬浮微粒的筛分作用[15]。超滤的特点是过滤过程无相变、无热量、能耗低，工艺设备相对简单且投资少。超滤膜是由各种聚合体制成，如硝酸纤维素、聚酯、聚砜、醋酸纤维素等。超滤使用的滤膜孔径是按照截留分子质量，即分子的大小划分等级的。超滤膜的孔径极小，有效孔径为2～50 nm，在介质压力作用下，超滤可使大于膜孔径的溶质、胶体、微粒等被膜截留在原液中，而小于膜孔径的溶质随溶剂透过膜。由于溶液在膜表面呈流动状态，因此被膜截留的溶质、胶体、微粒对膜并不形成堵塞；同时由于膜极薄，因此压力小通量大。

超滤主要用于蛋白质、酶、激素、干扰素、疫苗等的分离精制、脱盐和浓缩，还可用于细菌、病毒及热源的去除[16]。

采用超滤的方法去除热原。热原是指一些在注射剂使用过程中会引起人体发烧反应的物质；就微生物而言，热原性物质是指革兰氏阴性微生物。热原物质可以通过分子排除的方式超过滤去除，使用1万分子量的超滤膜，可以在所有的情况下定量地去除热原物质。超滤除热原具有不必加热、不影响药液稳定性、药液基本无损失、成品率高、药液澄明度好以及能可靠除去热原等优点。

7 结语

医学药用过滤器的种类方式繁多，药品、生物制品生产的过滤，要根据工艺要求设计、选配其过滤系统的组成。明确过滤目的，是作为澄清过滤、预过滤、还是终端除菌过滤；选择恰当的过滤结构，还应适合待过滤药液的性质与参数如：pH值、粘度、密度、渗透性、离子强度、对药品有影响的细菌的毒性等。

应根据过滤量、过滤面积、过滤温度范围、过滤压力、过滤速度、过滤工艺所需的时间等因素选择过滤系统的配置、过滤器的种类及排列方法；并分别确定每级过滤器的类型和适用的介质材料。在过滤系统中微孔膜和超滤膜易于阻塞，通常在前端加预过滤器，作为澄清过滤并保护终端过滤器；但应尽量减少过滤器的数量，以减少过滤过程中对液体的损耗。过滤器在使用前后应进行完整性测试，并有记录，测试结果要符合要求；相应的操作规程应规定除菌过滤器的使用期限，经验证使用期限合理；除菌过滤器不能重复使用，更换要有记录，更换要符合要求[17]。

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