造影剂肾病的危险因素及治疗现状

杨忆微

赤峰学院附属第一医院心内科，内蒙古赤峰 024000

随着现代造影技术的广泛开展，造影剂肾病（contrast associated nephropathy，CAN）日益受到临床医师的关注。CAN指由造影剂引起的肾功能急骤下降。一般注入造影剂后24～48 h血清肌酐值高于基础值的25%或50%或升高0.5～1.0 mg/dL便可诊断。峰值出现在 3～5 d、7～10 d 后恢复到原水平[1-3]。常用造影剂多为高渗性，其中，高密度碘制剂多含碘达35%以上，因其体内被肾小球滤过，也不被肾小管吸收，脱水时造成肾内碘制剂浓度升高，易造成CAN或急性肾衰。相关报道日趋增多，其所致肾病发生率超过了氨基糖苷类抗生[2]。大量研究报道，CAN伴肾功能不全为6%～92%，不伴肾功能不全为0～22%。也有报道，CAN患者表现为少尿，对襻利尿剂抵抗的非少尿型急性肾功能衰竭，多数患者可于1周内恢复，部分仍需透析，其中，约30%的患者可遗留肾功能损害，约10%的患者需长期透析治疗[4-8]。

1 CAN的相关危险因素和可能危险因素

1.1 CAN的相关危险因素

研究认为，CAN的相关危险因素主要是患者造影检查存在肾功能异常、合并糖尿病心力衰竭和其他疾病，CAN的发生也与造影剂种类、剂量等有关，造影前有肾功能异常是CAN的最重要的因素。研究发现，当血肌酐（Scr）大于1.2 mg/dL时，CAN危险开始增加。Scr为2 mg/dL时，约20%的患者发生CAN。Rudnick于1995年报道，一项前瞻性RAND研究归入的1 196例患者中，肾功能正常者CAN发生率小于10%。Hon 报道，当 Scr＞442 μmol/L（5 mg/dL）时，50%的患者可呈不可逆转的CAN。可见，先前有肾功能异常的患者，CAN的发生率比肾功能正常者显著增高[9-10]。

糖尿病肾病是临床CAN的又一重要影响因素。研究报道，糖尿病肾病有肾功能侵害者，其CAN常表现为少尿和需要透析。有学者前瞻性研究糖尿病肾病59例，平均Scr为5.9 mg/dL，冠状动脉造影后，Scr升高＞25%者达50%。高血钙也被认为是该病的危险因素之一。

充血性心力衰竭和多发性骨髓瘤，严重的心功能不全为危险因素，如心功能Ⅳ级的充血性心力衰竭者。造影剂可造成肾血管收缩，肾局部血流量减少，增加了发生缺血性肾功能衰竭的危险性。过去一度将多发性骨髓瘤者作为静脉内注射造影剂的反指征。但最近在该病的一组回顾性研究中统计CAN发生率为0.60%～1.25%。因此该类患者如需做相关造影检查前，应补充容量后，仔细监测下进行。

血容量减少或脱水或患者已有肝硬化伴肾功能损害，已被动物实验所证实。患者同时应用肾毒性药物，如氨基糖苷类或同一患者短期内接受多种造影检查。

造影剂的种类、剂量与肾功能侵害的程度相关。研究发现，当造影剂量≤30 mL时，急性CAN发生率为26%；而造影剂量＞30 mL时，急性CAN发生率为79%。造影剂每增加5 mL，CAN的危险就增加65%。Katholi在研究中发现在冠状动脉造影患者的对照研究，低渗非离子型造影剂对肾功能正常和轻度肾功能减退患者仍然有较小肾毒性[11]。我院统计冠脉介入的100例患者中，无一例发生CAN。

1.2 CAN的可能危险因素

一般认为，CAN相关的可能危险因素有：高龄患者，主要因为肾单位减少加之肾血流量的降低，肾小球滤过率（GFR）随年龄也下降，导致该病发病率增高；糖尿病患者但无肾功能损害；蛋白尿（不伴肾病综合征）；贫血；高尿酸血症；肝功能异常；高血压；接受肾移植者；性别是否为危险因素，研究尚不多。2008年发表在AJC的研究入选了13 127例患者，按年龄和性别分为四组，与男性相比，女性组在65～79岁组和≥80岁组，CAN的发生率较高，而在年龄小的两组未发现这种差异，由此得出结论，老年女性是CAN的危险因素。

2 CAN的发生机制

造影剂导致的急性肾功能损伤机制包括对肾小管上皮细胞的直接毒性及肾髓质缺血。造影剂直接细胞毒性的证据是，用造影剂后肾组织呈现肾小管上皮细胞的侵害，临床有糖尿、酶尿。动物实验发现，静脉注射造影剂后，尿酶排出增加，尿钠排泄分数也增加。电镜可观察到近端肾小管上皮细胞空泡变性改变，支持造影剂对近端肾小管直接毒性。造影剂的特征、离子型和伴有低氧对细胞侵害的程度都是很重要的。注入造影剂导致肾脏血液动力学双向转变，初起时血流增加，以后持久肾血流削减。造影剂可能导致髓质缺血。除此之外，患者有内皮细胞功能障碍，例如糖尿病、动脉粥样硬化和高血压增加了患者对造影剂的敏锐性。

3 CAN的预防与治疗

CAN的预防和治疗也是临床难点之一，目前采用的方法较多，但仍然存在很多不足，具体方法有水化，通过造影剂的选择和相关药物的应用来达到预防和治疗效果，具体如下：

3.1 水化

水化通过渗透性利尿作用，防止肾小管内结晶形成，是目前被临床接受最广的预防CAN发生的治疗方法。当患者血容量不足时，造影剂毒性会大量增加，临床通过静脉补液可有效预防CAN引起的肾脏功能降低和形态学变化。但此方法并不能完全避免CAN的发生，尤其是高危患者。

3.2 造影剂的选择

非离子型、低渗及等渗造影剂等可相对提供更高质量的影像和更小的肾毒性，但其也存在一定肾毒性。以往研究证实，高渗和低渗造影剂对于不存在致CAN危险因素的患者，其肾毒性相近。一项包括1 196例糖尿病肾病患者的研究中发现，高危人群中高渗造影剂组CAN发病率为27%，而低渗造影剂组为12%，但低渗和高渗造影剂对肾功能正常患者中（伴或不伴糖尿病）患者的CAN发病率无明显差异。

为降低该病发生率另通过减少造影剂使用剂量，一般来说用量＜2 mL/kg相对安全，但造影剂量与CAN发病率之间并非呈线性关系，可能为一种阈值关系，即使仅20～30 mL，仍有发生CAN的可能。根据Cigarroa经典计算公式：[5 mL×体重（kg）]/Cr（mg/dL），1 次最大用量最好＜300 mL。

3.3 相关药物的应用

相关药物的应用主要有腺苷受体抑制剂、非诺多泮、多巴胺N-乙酰半胱氨酸（NAC）、钙离子拮抗剂（CCB）、他汀类和其他药物。

腺苷是肾脏缩血管物质，参与CAN的发生。但对其是否能有效减轻CAN的发生和表现存在争论。早期研究表明作为腺苷受体抑制剂的茶碱可导致造影剂后GFR和Cr的下降，但最新研究发现存在争论，茶碱在预防CAN有明显效果有待考证。非诺多泮是DA-1 受体激动剂，可致肾脏血管的舒张，该药在预防CAN方面也存在争论。多中心随机双盲的对照试验和随机试验也未发现非诺多泮组的肾脏保护作用优于对照组。 0.5～2 μg/（kg·min）剂量的多巴胺引起肾脏舒血管作用、增加肾血流量、GFR及尿钠排泄率并激动β受体的正性肌力作用。但该药对CAN的疗效依旧缺乏依据，最新研究发现，对肾功能不全患者CAN干预试验中并未发现小剂量多巴胺优于单独静脉注入盐水。

近年来，NAC对CAN的预防作用逐渐引起广大学者重视。其作用机制可能有：①NAC可促进发挥抗氧化作用的谷光甘肽合成；②NAC的直接抗氧化作用；③通过一氧化氮NAC可引起血管舒张作用。近年来，对此的相关研究依旧存在争论，目前还无法肯定NAC对CAN作用。CCB对肾脏血管的舒张和尿钠排泄作用。研究发现，硝苯地平可改善高渗造影剂所致肾脏血流动力学变化。但对于硝苯地平的作用效果还需要循证医学的更多证据来证实。

2004年Attallah回顾性分析了1 002例患者行冠脉血管成形术后的情况，所有患者基线Scr≥1.5 mg/dL，并且院外未服用他汀类药物。250例术前24～72 h开始他汀治疗，752例未用他汀，术后是否用他汀未提供。术后监测肾功7 d，与非他汀组相比，他汀组术后Scr更低，住院时间更短，急性肾衰竭发生率更低。此研究提示，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）前，短期他汀结合水化治疗可减少造影剂引起的CAN。2008年发表的国内一项回顾性研究，入选279例初发急性心肌梗死患者，其中56例入院前长期服用他汀的患者，PCI术后CAN的发生率较未服用者低，提示了他汀类在急性心肌梗死围术期的肾脏保护作用。但2008年发表的关于术前短期服用他汀预防CAN的多中心、随机对照研究，两组未发现统计学意义上的差异。尽管未发现术前短期他汀治疗能改善肾功能，仍提示阿托伐他汀术前2～3 d给药可能具有减轻炎症、改善术后一过性微量蛋白尿及防止GFR降低的作用。其他还包括有内皮素受体抑制剂、L-精氨酸、预防性透析、前列腺素E1、利尿剂等[12-15]。

4 小结

随着对CAN的相关危险因素和发病机制的深入研究，临床对于CAN已经有了较深入的了解。但其预防和治疗依然是临床工作的一大难点，目前水化是唯一作为预防CAN发生的方法，并得到广大临床工作者的认可，但临床对已经发生的CAN无有效治疗对策。相信随着对CAN发病机制的认识加深，大量后续的研究和相关临床实验的进行，能够达到有效预防和治疗CAN。

[1] Stouffer GA，Sheahan RG，Lenihan DJ，et al.Contrast induced nephropathy after angiography[J].Am J Med Sci，2002，23（5）：252-258.

[2] Murphy SW，Barrett BJ，Parfrey PS.Contrast nephrophathy[J].J Am Soc Nephrol，2000，11（1）：177-182.

[3] 王梅.造影剂肾病[J].临床内科杂志，2008，25（8）：512-514.

[4] Soma VR，Cavusoglu E，Vidhun R.Contrast associated nephropathy[J].Heart Dis，2002，4（6）：372-379.

[5] Lameire NH，De Vriese AS，Vanholder R.Prevention and nondialytic treatment of acute renal failure[J].Curr Opin Crit Care，2003，9（6）：481-490.

[6] Idé JM，Lancelot E，Pines E，et al.Prophylaxis of iodinated contrast media-induced nephropathy：a pharmacological point of view [J].Invest Radiol，2004，39（3）：155-170.

[7] Durham JD，Caputo C，Dokko J.A randomized controlled trial of N-acetylcysteine to prevent contrast nephropathy in cardiac angiography[J].Kidney Int，2002，62（6）：2202-2207.

[8] 潘永东，杨树森.造影剂对冠脉介入诊疗患者肾功能的影响[J].齐齐哈尔医学院学报，2009，30（4）：392-393.

[9] 张翩，倪兆慧，王玲，等.冠状动脉介入术患者造影剂肾病的危险因素多中心调查[J].中国中西医结合肾病杂志，2010，11（3）：214-218.

[10] Sudarsky D，Nikolsky E.Contrast-induced nephropathy in interventional cardiology[J].Int J Nephrol Renovasc Dis，2011，7（4）：85-99.

[11] 王玲，倪兆慧，何奔，等.尿液白介素18 在冠状动脉介入术后造影剂肾损伤早期诊断中的意义[J].中华肾脏病杂志，2007，23（12）：773-777.

[12] Liu Y，Tan N，Zhou YL.High-sensitivity C-reactive protein predicts contrast-induced nephropathy after primary percutaneous coronary intervention[J].J Nephrol，2011，10（7）：5031.

[13] 邹古明，谌贻璞.造影剂肾病现状及新认识[J].中国医药导刊，2008，10（6）：815-817.

[14] 黄伟.经皮冠状动脉介入治疗患者造影剂肾病的危险因素分析[J].临床合理用药杂志，2011，4（16）：28-30.

[15] 陈晓明，潘旭林.导致造影剂肾病的易患因素分析[J].中国医药导报，2009，6（13）：217-218.