吉西他宾和奥沙利铂联合化疗治疗耐药性卵巢上皮癌的临床分析

方晏平 吴玉萍

武汉市江夏区第一人民医院妇产科，湖北武汉 430200

体外研究发现吉西他宾和奥沙利铂具有协同作用，二者联合化疗对于耐药性的卵巢癌患者可能提供更加有效的治疗[1]。我院共收治耐药性卵巢癌患者25例，均给予吉西他宾1 000 mg/m2、奥沙利铂100 mg/m2化疗，疗程间隔21 d。 其中接受≥2个疗程联合化疗方案的21例纳入本研究，并对其疗效及化疗副作用进行回顾性分析。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

选择2007年7月～2011年5月在我院妇科经过肿瘤细胞减灭术和紫杉醇+卡铂方案一线化疗后耐药的卵巢癌患者，共25例。

纳入标准：①术后病理检查已确诊为卵巢癌，经治疗后出现对以铂类药物为主的化疗方案耐药的患者。耐药是指患者对初期的化疗有反应，但是在完成化疗6个月及相对短时间内证实病情复发。②患者一般状况进行Kanofsky评分后确认大于70分。③患者重要脏器如心、肝、肾等功能良好，近1个月内未接受手术及其他放化疗。④告知患者研究内容，征询患者同意且签署同意书。⑤研究对象有条件随访。⑥生存时间预计大于3个月。⑦接受联合化疗方案大于2个疗程。

排除标准：①曾用多柔比星化疗且总量大于350 mg/m2。②同时合并非卵巢癌的恶性肿瘤。③有严重重要脏器功能障碍或精神疾病等。

1.2 一般资料

共有21例患者符合条件纳入本研究。研究对象的中位年龄为53岁（35～78岁），进行了满意的肿瘤细胞减灭术患者共10例，欠满意的肿瘤细胞减灭术患者11例；病理类型：卵巢黏液性腺癌12例，浆液性腺癌6例，透明细胞癌2例，混合性上皮性癌1例；病理分级：G27例，G314例；按国际妇产科联盟的标准（2000年）手术病理分期：Ⅰ期l例，Ⅱ期1例，Ⅲ期15例，Ⅳ期4例；患者血清肿瘤标志物水平检测：CA125 水平升高19例，CP2 水平升高10例，CA199 水平升高9例。21例患者共接受联合化疗方案80个疗程，中位疗程数为4个（2～7个），其中，8例患者给予一线化疗后接受认可吉西他宾和奥沙利铂联合化疗方案，7例患者于二线化疗后接受此化疗方案，6例患者于三线和四线化疗后接受此化疗方案。

1.3 方法

1.3.1 化疗方案 第1 天和第8 天给予吉西他宾1 000 mg/m2，吉西他宾溶于250 mL生理盐水，100 min滴入；奥沙利铂100 mg/m2在第1 天给药，溶于5%的250 mL葡萄糖，在吉西他宾给药150 min后给药。所有患者均常规行止吐治疗。如果血细胞计数（嗜中性粒细胞＞1.5 ×109/L和血小板＞100 ×109/L）达到正常，非造血系统毒性＜1 级，即以21 d为1个周期。每次化疗后7～10 d复查血常规。

1.3.2 疗程和计量调整 如果病情稳定或者化疗副作用可以耐受，治疗至少进行6个疗程以上，如果患者病情部分缓解，治疗须持续进行完全缓解或者病情出现进展。终止化疗的指征：病情完全缓解，或病情进展，或出现严重的化疗副作用，或患者要求治疗停止。

1.4 观察项目

每完成2个疗程的治疗后进行疗效评估，包括血清肿瘤标志物（CA125、CP2、CA199 等）检测，影像学（CT、X 线及超声）检查以及妇科检查在内的身体检查。化疗结束后每2个月随诊1次，包括常规的妇科检查、胸部X线片、盆腹腔彩超及CT检查。总生存时间系指患者自化疗开始至死亡的时间。肿瘤无进展时间系指患者接受吉西他宾和奥沙利铂联合化疗至肿瘤出现进展的时间。

1.5 判定标准

1.5.1 疗效判定标准 根据世界卫生组织实体肿瘤疗效评价标准对有可测量病灶者进行评价[2]，治疗结果分为以下4 类：病情进展、病情稳定、部分缓解和完全缓解，其中后两类为有效。按照国际妇科癌症组（GCIG）标准对无可测量病灶者进行评价[3]，根据血清CA125 水平评估，如果患者血清CA125基础水平＞100 μ/L时，CA125 水平下降＞50%且持续28 d以上，视为治疗有效。

1.5.2 副作用判定标准 所有副作用及主要观察指标按照世界卫生组织抗癌药物副作用的分级标准进行评价。

2 结果

2.1 化疗疗效

完全缓解10例（47.6%），部分缓解6例（28.6%），病情稳定 l例（4.8%），病情进展 4例（19.0%），有效率达 76.2%。原发性卵巢癌铂类药物耐药的有效率达60%，继发性卵巢癌铂类药物耐药的有效率达87.5%。联合化疗后患者总生存时间的中位数为30.7个月（1～72个月），无肿瘤进展时间的中位数为 11.3 个月（1～34 个月）。

2.2 化疗的主要副作用

2.2.1 血液学副作用 中性粒细胞减少伴发热1例，在给予对症治疗后缓解；血小板减少伴自发性牙龈出血1例，给予输注浓缩血小板和对症治疗后缓解。共21 位患者的80个疗程过程中，Ⅲ～Ⅳ度血液学副作用的发生率为31.3%（25／80）。其中，血小板减少症的发生率为7.5%（6／80），中性粒细胞减少症的发生率为 26.3%（21／80）。

2.2.2 非血液学副作用 恶心、呕吐等常见的副作用在21例患者的80个疗程中的发生率为100%（80／80），浅表静脉炎的发生率为28.8%（23／80），周围神经毒性反应的发生率为37.5%（30／80），过敏和皮疹的发生率为 13.8%（11／80）。 其他非血液学副作用包括脱发（100%，80／80）、腹泻（12.5%，10／80）、药物性肝损害（3.8%，3／80）等。

3 讨论

对于进展期的肿瘤确定新的联合化疗药物以提高抗肿瘤的能力并降低化疗毒性是卵巢癌治疗的研究热点。本研究显示，吉西他宾和奥沙利铂联合化疗有效率达76.2%。原发性卵巢癌铂类药物耐药的有效率达60%，继发性卵巢癌铂类药物耐药的有效率达87.5%。其他化疗药物：脂质体阿霉素或托普替康和泰素周疗，或单用吉西他宾，这些化疗方案取得有效率是10%～20%[4]。

目前使用的临床试验的化疗方案是源于Mavroudis[5]的Ⅰ期临床研究，在实体癌吉西他宾1 000～1 600 mg/m2在第1天，第8 天，联合奥沙利铂60～120 mg/m2 在第8 天，21 d为1个周期。本研究的化疗方案在患者中对于出现的副作用是可以忍受的，主要的毒性反应是神经毒性。3周1次的化疗周期可以使用治疗剂量，93%的计划周期可以使用计划的剂量。处理延迟的主要原因是造血系统的毒性。非造血毒性是呕吐和感觉异常，如早期报道吉西他宾和奥沙利铂联合化疗的副作用一样。没有出血和罕见的败血症（3%），只有2例患者需要输血小板。消化系统的毒性反应早期以抗呕吐的药物处理时有效的。因为奥沙利铂没有肾毒性，化疗可以在门诊进行。

两个主要的化疗方案已经报道吉西他宾和奥沙利铂联合化疗，每2周1次或每3周1次（吉西他宾在第1 天、第8天给药）[6]。如果造血系统毒性3～4 级时，在3周疗程似乎是更多（＞40%，2周疗＜20%），而2～3 级的外周神经毒性在2周疗程中出现更多（＞20%，3周疗＜10%），给医生和患者选择合适的化疗方案，以应对更早的毒性反应和及早处理副作用。

综上所述，本研究吉西他宾和奥沙利铂联合化疗方案治疗耐药型卵巢癌效果较好。由于病例数不多，尚需扩大样本量，并进行多中心随机对照研究，同时进一步研究最佳给药剂量，连续或同时给药。

[1] Raymond E，Faivre S，Chaney S，et al.Cellular and molecular pharmacology of oxaliplatin[J].Mol Cancer Ther，2001，1（3）：227-235.

[2] Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].J Natl Cancer Inst，2000，92（3）：205-216.

[3] Rustin GJ，Nelstrop AE，Tuxen MK，et al.Defining progression of ovarian carcinoma during follow-up according to CA 125：a north thames ovary group study[J].Ann Oncol，1996，7（2）：361-364.

[4] Weissman CH，Reynolds CH，Neubauer MA，et al.A phase Ⅲ randomized trial of gemcitabine-oxaliplatin versus carboplatin-paclitaxel as first-line therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2011，6（2）：358-364.

[5] Mavroudis D，Kourousis C，Kakolyris S，et al.Phase I study of the gemcitabine/oxaliplatin combination in patientswith advanced solid tumors：a preliminary report[J].Semin Oncol，2000，27（3）：25-30.

[6] Ray-Coquard，B Weber，J Cretin，et al.Gemcitabine-oxaliplatin combination for ovarian cancer resistant to taxane-platinum treatment：a phaseⅡstudy from the GINECO group [J].British Journal of Cancer，2009，100（1）：601-607.