中晚食管癌同期放疗加多西紫杉醇联合洛铂化疗疗效观察

李金柱 原慧荣

吉林市肿瘤医院放射治疗科，吉林吉林132002

中国是世界上食管癌发病率和死亡率最高国家之一，食管癌患者数量约占全球的50%，发病率呈上升趋势。临床就诊的食管癌患者多数中晚期，失去手术机会，单纯放疗效果不理想，放疗同期化疗已成为不能手术的食管癌治疗的标准方案。为探讨放疗同期多西紫杉醇联合洛铂化疗食管癌的疗效，该研究于2007年1月—2011年1月期间对该院收治31例食管癌患进行放疗同期联合多西紫杉醇和洛铂化疗的研究，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

年龄18～70岁，KPS≥70，采用放疗食管癌CT分期的TNM分期，T1-4N0-1M0期，无食管瘘，无穿孔，出血征象。肝肾功能，血常规及心电图正常，既往未接受过胸部放疗和化疗，治疗前有食管钡餐X线片和螺旋CT扫描；有可评价病灶，患者及家属知情同意。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗 热塑体膜固定体位，CT扫描模拟定位后应用三维治疗计划系统设计放疗计划，根据ICRU62号文件定义勾画靶体积，GTV边界由食管X线片，CT,食管镜来确定，包括食管肿瘤及阳性淋巴结，（CT扫描气管分叉以下纵隔淋巴结，颈部淋巴结短径）5 mm，气管分叉以上总各级锁骨上去淋巴结短径≥5 mm）.CTV上下界为GTV上下界外延3 cm，侧界为肿瘤侧界外延1 cm，PTV为CTV外延1 cm，全程常规分割照射，1次/d，2.0 Gy/次，5次/周，肿瘤总剂量50 Gy，分25次5周完成。采用6MVX线实施治疗。正常组织受量：脊髓≤40 Gy，全肺V20≤30%，V 30≤20%。

1.2.2 化疗 同期多西紫杉醇75 mg/m2，和洛铂35 mg/m2化疗，放疗第1、22天执行，化疗前预防性5羟色胺类药物止吐，地塞米松预防过敏反应及水钠濋留，出现骨髓抑制时使用集落刺激因子治疗。放化疗期间详细记录患者症状，体征，KPS及体重，出现并发症积极对症和支持治疗，补充营养及适当的维生素、微量元素。每周检测血常规，每2周复查胸片及食管吞钡X线检查。每程化疗前检查肝肾功能。

1.2.3 毒性反应与疗效评价 急性和晚期放射毒性按照美国放射肿瘤协作组RTOG评分标准，化疗毒性采用NCI-NCT2.0标准。近期疗效评价采用万钧[1]教授1989年提出的食管癌放疗后近期疗效评价标准，放疗结束后6个月内原病变部位出现病灶者为局部未控，超过6个月后出现病灶者为肿瘤复发。完全缓解CR，部分缓解PR，无缓解NR，其中CR+PR为有效。

1.2.4 统计方法 采用SPPS11.5软件行Kaplan-Meier法计算生存率，局部控治率和Logrank法检验。

2 结果

2.1 治疗完成及随访情况

31例患者均按计划完成放化疗，全部病例随访至2012年12月，随访时间为20～48个月，中位时间为36个月，失访1例，随访率96.8%。

2.2 疗效评价

放化疗结束后1个月评价近期疗效，复查胸部CT及食管内镜。CR19例，PR11例，SD1例，总有效率CR+PR为96.7%。治疗后1年内每3个月随访1次，1年后至3年内每半年随访1次，3年后随访1次/年。

2.3 局部控制率生存率分析

局部控制率根据治疗前后及复诊时食管X线检查及胸部CT，食管镜，病理检查及患者的症状、主诉等做综合判断。同期放化疗的1、2、3年局部控制率分别为71%、39%、33%,生存率分别为79%、44%、38%。中位生存时间21个月。

2.4 毒性反应

骨髓抑制特别是白细胞减少和中性粒细胞减少。出现后与重组人粒细胞集落刺激因子积极治疗，均能耐受并完成治疗。胃肠道不良反应轻度，主要为恶心、呕吐、食欲下降，用药结束或对症治疗后症状消失。放射性食管炎，经抗炎激素等对症处理后完成治疗。未出现2级以上放射性肺炎。

3 讨论

在临床上食管癌治疗首选手术，对中晚期不能手术的患者首选放射治疗，但单纯放疗的中位生存时间仅6～12个月，效果差。化放疗联合治疗目前已成为不能手术食管癌的主要综合模式。放化疗联合治疗食管癌疗提高疗效的作用机制可能有3种：①化疗药物可杀死放射野外的微小转移灶，减少转移；②化疗抑制放疗后肿瘤细胞亚致死性和潜在致死性损伤的修复；③化疗使肿瘤退缩，体积减小，改善肿瘤氧合，增加放疗敏感性。

顺铂与氟尿嘧啶联合化疗是治疗食管癌的首选方案，有效率仅30%～50%。1990年以来食管癌联合化疗在经典的PF方案的基础上开始加用新药，如紫杉醇，多西紫杉醇，吉西他滨等，或用新药取代PF方案中的任意一种药物，如以奥沙利铂，奈达铂 ,洛铂取代顺铂 。卡培他滨，替吉奥胶囊取代5-FU，旨在降低不良反应，提高有效率。多西紫杉醇主要作用于细胞微管系统，促进微管聚合并稳定微管结构，影响肿瘤细胞有丝分裂过程，联合放疗能明显提高放疗敏感性[2]，但疗效与肿瘤细胞的生物学特性、用药时间和放疗分割方式有关。多西紫杉醇能使癌细胞生长受阻于G2+M期，有些细胞通过凋亡或坏死死亡，有些细胞会再激活使肿瘤复发，而联合放疗则增加了细胞死亡的数量。同时多西紫杉醇治疗后能增加肿瘤细胞的再氧和，进而增加放射敏感细胞数量。另外多西紫杉醇对放射抵抗的S期细胞几乎完全致死从而增加放疗疗效。洛铂作为第3代铂类抗癌药物，对多种肿瘤具有强于顺铂的抗癌活性，对耐顺铂细胞系仍有一定的细胞毒作用[3]，肾毒性较低。其毒性与卡铂相似，主要毒性为骨髓造血抑制。不良反应较顺铂明显减轻。该研究表明洛铂与多西紫杉醇联合应用作用更强，患者耐受性好，近期有效率较高，局部未控和复发发生率较低。鉴于杨宗贻等[4]报道食管癌放疗50、60、70 Gy的无癌率（40%、21%、36%）无明显差异和RTOG85-01号随机3期研究中食管癌同期放化疗的剂量为50 Gy及RTOG94-05号研究表明同期放化疗中高剂量的放疗不提高生存率和局部控制率，笔者选择50Gy以减轻不良反应。

该研究31例患者均按计划完成放化疗，结果提示，采用多西紫杉醇联合洛玻化疗同期放疗治疗局部晚期食管癌有更好的有效率和长期生存率，且毒性反应未见明显增加，急性和晚期反应患者可耐受，值得进一步研究。

[1] 万钧，肖爱幼，高淑珍，等.食管癌放疗后近期疗效评价标准——附1000 例分析[J].中国放疗肿瘤学，1989,3（4）：205-207.

[2] Meijer C,Mulder NH,Timmer-Bosscha H,et al.Relationship of cellular glutathione to the cytotoxicity and resistance of seven platinum compounds[J].Cancer Res,1992,52（24）:6885-6889.

[3] Voegeli R,Schumacher W,Engel J,et al.D-19466,a new cyclobutaneplatinum complex with antitumor activity[J].J Cancer Res Clin Oncol,1990,116(5):439-442.

[4] 程惠华，林贵山，傅志超，等.紫杉醇加顺铂同步放化疗治疗局部晚期食管癌的临床研究[J].临床肿瘤学杂志,2007,12(4):288-290,294.