Hyper-CVAD/MA方案治疗T细胞淋巴瘤的临床观察

陈小卫 王顺清 周 薇 谢晓斌

1.广州医学院附属广州市第一人民医院血液科，广东广州 510180；2.广州医学院病理教研室，广东广州 510180

世界卫生组织（WHO）结合形态学、免疫学、遗传学和临床的特征将非霍奇金淋巴瘤（NHL）分类主要分为B细胞淋巴瘤和T/NK细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤发病率较B细胞淋巴瘤低，但T细胞淋巴瘤除了皮肤型这一组外其他大部分为侵袭性淋巴瘤，具有恶性度高、发展快、病程短、预后差等共同特征。我科2008年3月～2011年5月应用Hyper-CVAD/MA方案治疗T细胞淋巴瘤16例，取得较好疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组16例患者，均为广州市第一人民医院血液科2008年3月～2011年5月收治患者，均经淋巴结或骨髓活检，经病理形态学及免疫组化诊断为T细胞淋巴瘤，其中外周T细胞淋巴瘤10例，成人T细胞淋巴瘤4例，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 2例；男11例，女5例；年龄19～52岁，中位年龄29岁；依据AnnArbor分期标准：Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，Ⅲ期4例，Ⅳ期10例；有B症状（发热、盗汗、体重下降等）12例；伴有骨髓浸润者10例；国际预后指数（IPI）危险度评分：低危组（0或 1分）0例，低中危组（2分）1例，高中危组（3分）4例，高危组（4或5分）11例。

1.2 治疗方法

所有患者均采用Hyper-CVAD/MA方案化疗，该方案由单、双两疗程组成，单疗程方案为Hyper-CVAD，双疗程方案为MA，单、双两疗程方案交替进行，1个单或双方案为1个疗程，每约4周为1个疗程，所有患者至少接受4个疗程，平均 6（4～8）个疗程。

Hyper-CVAD 单疗程应用：环磷酰胺（CTX）300 mg/m2，每 12 小时 1 次，静脉输注 2～3 h，第 1～3 天；美司钠（Mesna）600 mg/（m2·d），持续 24 h 静脉输注，自 CTX 前 1 h 起始，直至最后1个剂量CTX结束后12 h停止；长春新碱（VCR）2 mg/d 或长春地辛（VDS）4 mg/d，静脉注射，第 11、14 天；吡柔比星（THP）50 mg/（m2·d），静脉滴注，第 4 天；地塞米松（Dex）40 mg，第 1～4、11～14 天，口服或静脉滴注。

MA 双疗程应用：氨甲喋呤（MTX）200 mg/m2，静脉输注2 h，结束后给予鞘内注射（MTX 10 mg、Ara-C 30～50 mg、Dex 5 mg）1 次，继以 MTX 800 mg/m2，持续静脉输注 22 h；MTX结束后12 h予亚叶酸钙解救，首剂予输注亚叶酸钙50 mg，继以亚叶酸钙15 mg肌注，毎6小时1次，共6～8个剂量；阿糖胞苷（Ara-C）1.0 g/m2，静脉输注 2～3 h，1 次/12 h，第 2～3天。

患者化疗用药前充分水化、碱化尿液、利尿等防止肿瘤溶解综合征，化疗期间予静脉注射5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂防治呕吐。当中性粒细胞＜1.5×109/L，予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）皮下注射，当血小板＜20×109/L或有出血倾向时予输注血小板。患者出现感染时予抗感染治疗。

1.3 疗效评价

疗效评价标准参照张之南《血液病诊断及疗效标准》[1]第3版。

1.4 毒性评价

不良反应分级参照美国国立肿瘤研究所（NCI）常见毒性标准。

1.5 随访

所有患者均采用电话随访及患者门诊就诊，随访时间为治疗开始至2011年5月，中位随访时间为12.5（4～25）个月。近期疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）和病情稳定（SD）。 有效率（RR）=（CR+PR）/总例数×100%。 远期疗效包括无进展生存（PFS）时间和总生存（OS）时间。PFS期定义为疾病诊断至出现肿瘤进展的时间，OS期定义为治疗开始到患者失访、末次随访或死亡的时间。

2 结果

2.1 疗效

所有患者均采用Hyper-CVAD/MA方案化疗，完全缓解7例（43.8%），分别为外周T细胞淋巴瘤5例，成人T细胞淋巴瘤1例，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤1例；部分缓解5例（31.3%）；病情稳定2例；病变进展2例，为1例为成人T细胞淋巴瘤，1例为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。有效率为75%。随访1年无进展生存率为62.5%，1年总生存率为81.3%。

2.2 不良反应

本组16例患者共应用Hyper-CVAD/MA方案化疗共96个疗程，主要不良反应表现为血液学毒性，发生Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少的为80例次（83.3%），发生Ⅲ～Ⅳ度血小板减少的为78例次（81.3%），尤其是MA方案，所有MA方案化疗患者均发生了Ⅳ度白细胞减少和血小板减少。非血液学毒性反应方面，36例次（37.5%）出现Ⅱ度以下胃肠道反应，20例次（20.8%）Ⅰ～Ⅱ度指端感觉异常，10例次（10.4%）出现Ⅰ～Ⅱ度肝毒性反应，主要表现为转氨酶水平升高，经对症处理后均好转，无出血性膀胱炎，无化疗相关死亡。

3 讨论

T细胞淋巴瘤除了皮肤型这一组外其他大部分为侵袭性淋巴瘤，具有恶性度高、发展快、病程短、预后差等共同特征。Hyper-CVAD/MA方案是由美国MDAnderson癌症中心的Murphy教授1986年设计，该方案考虑到中高度侵袭性淋巴瘤增殖分裂快的特点，采用了无交叉耐药的多个药物组成，分别作用于细胞增殖周期的不同阶段，采用大剂量MTX、Ara-C可以更加有效地杀伤肿瘤细胞，Hyper-CVAD与MA方案交替进行可减少耐药发生；而地塞米松对淋巴细胞的作用比强的松强，并且地塞米松在中枢神经系统内的半衰期长于强的松，该方案中以地塞米松替代强的松，可以更好地预防中枢神经系统的受侵或复发。Hyper-CVAD在国外已经被用于多种淋巴系统肿瘤，包括成人急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤等。Thomas等[2]应用Hyper-CVAD/MA方案联合利妥昔单抗治疗29例Burkitt淋巴瘤，完全缓解率为86%，有效率为96%，3年总生存、无事件生存（EFS）、无进展生存率分别为89%、80%、88%。Romaguera等[3]应用Hyper-CVAD/MA方案联合利妥昔单抗治疗97例初治套细胞淋巴瘤，完全缓解率为87%，有效率为97%，中位无进展生存时间为4.6年。我科2008年3月-2011年5月应用Hyper-CVAD方案治疗T细胞性淋巴瘤16例完全缓解7例（43.8%），部分缓解5例（31.3%），病情稳定2例，疾病进展2例，有效率为75%。随访1年无进展生存率为62.5%，1年总生存率为81.3%。Hyper-CVAD/MA方案是治疗T细胞淋巴瘤具有良好的近期疗效。

本组16例患者共应用Hyper-CVAD/MA方案化疗共96个疗程，主要不良反应表现为血液学毒性，发生Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少的为80例次（83.3%），发生Ⅲ～Ⅳ度血小板减少的为78例次（81.3%），尤其是MA方案，所有MA方案化疗患者均发生了Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少和血小板减少。非血液学毒性反应方面都比较轻微，大多为Ⅰ～Ⅱ度，经对症处理后均好转，无化疗相关死亡。

综上所述，Hyper-CVAD/MA方案是治疗T细胞淋巴瘤的一种安全有效的方案，具有良好的近期疗效。该方案主要的毒性反应主要表现在血液学毒性，经积极针对性处理均能恢复。Hyper-CVAD/MA方案中阿糖胞苷用量国外为3.0 g/m2，而因考虑国内患者的耐受程度，将阿糖胞苷用量减为1.0 g/m2，阿糖胞苷的减量是否影响治疗效果，随着国内大剂量阿糖胞苷的应用经验的不断积累及国内治疗支持手段不断改善，笔者将逐渐将阿糖胞苷的用量增加，扩大观察的样本量，进一步评价Hyper-CVAD/MA方案在治疗T细胞淋巴瘤的作用。

[1]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007：116-121.

[2]Thomas DA，Faderl S，O'Brien S，et al.Chemoimmunotherapy with hyper-CVADplus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitttypelymphomaor acutelymphoblastic leukemia[J].Cancer，2006，106（7）：1569-1580.

[3]Romaguera JE，Fayad LE，Feng L，et al.Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with rituximab-Hyper-CVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine （R-MA）and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma[J].Br JHaematol，2010，150（2）：200-208.

[4]Alduaij A，Butera JN，Treaba D，et al.Complete remission in two cases of adult T-cell leukemia/lymphoma treated with hyper-CVAD：a case reportand reviewof theliterature[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2010，10（6）：480-483.

[5]Shi W，Shi YK，He XH，et al.Efficacy of modified Hyper-CVAD regimen on non-Hodgkin's lymphoma and safety evaluation[J].Chin JCancer，2009，28（10）：1083-1087.