微乳技术在现代中药制剂中的研究进展

张龙 马卓

1.武汉市中医医院，湖北武汉 430014；2.湖北工业大学生物工程学院，湖北武汉 430068

微乳技术在现代中药制剂中的研究进展

张龙1马卓2

1.武汉市中医医院，湖北武汉 430014；2.湖北工业大学生物工程学院，湖北武汉 430068

本文综述了近年来微乳技术在中药口服制剂、注射剂、经皮吸收制剂等方面的研究概况。结果表明微乳技术在中药制剂领域有较好的应用前景。利用微乳载药系统的优势，开发中药微乳新制剂，可望解决中药剂型存在的某些问题。

微乳技术；中药制剂；给药系统

微乳是由Hoarand Schulinan于1943年提出，Schulinan等人在1959年采用染色固化油相在电子显微镜下证实了微乳的存在。自微乳首次报道以后，其理论和应用研究获得了迅速的发展。微乳制剂在国内的研究起步较晚，特别在中药制剂方面的研究近几年才有所发展，但发展非常迅速。

1 微乳的概述

微乳是由水相、油相、乳化剂及助乳化剂在适当的配比下组成的粒径在10～100 nm的一种透明或半透明、热力学与动力学稳定的分散体系[1]。按照微乳结构中油、水比例不同可将微乳分为水包油型（O/W）、油包水型（W/O）和油水双连续型（bicontinue）。微乳作为载药系统，它具有增加难溶性药物溶解度及提高药物稳定性和生物利用度等优点。许多难溶性药物制成微乳后具有缓释和靶向作用。制备微乳制剂的首要方法是亲水亲油平衡值法（HLB）。根据乳化剂的HLB值来研究微乳的相态，在选定了适当的乳化剂和助乳化剂后，通常采用假三元相图进行工艺研究，固定油相（水相），绘制水（油）-乳化剂-助乳化剂三元相图，求得组成微乳的相区。再根据主药给药剂量与乳化剂及助乳化剂的用量限制，确定微乳各组分的质量分数。

2 微乳制剂在中药方面的应用

2.1 中药口服微乳制剂

口服给药因为其服用方便而成为人们日常生活中最常用的给药途径，但固体药物不易被吸收，而微乳表面张力较低易通过胃肠道的水化层，药物能直接和胃肠上皮细胞接触，促进药物吸收，提高生物利用度。水飞蓟宾是从水飞蓟果实中提取的有效成分。由于水飞蓟宾不溶于水和脂，导致其现有片剂、胶囊和滴丸等口服剂型有较大的首关效应，体内的半衰期短，生物利用度低。江来等[2]采用测定表面张力、绘制拟三元相图和正交设计相结合的方法进行处方筛选及工艺优化制备的稳定的水飞蓟宾口服微乳。经过对微乳进行离心及影响因素实验，结果表明该处方制备的水飞蓟宾口服微乳外观及稳定性良好。紫杉醇（Aclitaxel）是一种由红豆杉属（Taxus）植物中提取的二萜类化合物。近年来，大量临床报道表明，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肠癌和白血病等有明显的疗效。但是，紫杉醇的水溶性很差（<0.006mg/mL），在pH为4～8范围内较稳定，碱性条件下很快分解。杨根生等[3]通过对油相、水、乳化剂、助乳化剂的选择和配比优化，最终确立微乳的较优配方为：十四酸异丙酯∶（聚氧乙烯蓖麻油∶正丁醇）＝3∶7（4∶1）。 并以简便、快捷的高效液相色谱法（HPLC）测定紫杉醇在微乳中的含量。制备的紫杉醇微乳液为泛乳光的澄清透明液体，透射电镜下观察为均匀球状液滴，平均粒径均小于50 nm。为该体系的进一步研究提供了参考和依据。另外，孙考祥等[4]采用聚乙二醇-5油酸酯-聚山梨酯-80-二乙二醇单乙基醚（30∶40∶30）或都油酸乙酯-聚山梨酯 80-二乙二醇单乙基醚（30∶45∶25）制备人参皂苷 Rh2自微乳，两种自微乳释药系统胶囊的溶出速度明显优于普通胶囊，吸收速率常数显著高于人参皂苷Rh2溶液。有效增加人参皂苷Rh2的溶解度，明显改善体外溶出度，增加大鼠小肠吸收。杨蕊等[5]制备出了齐墩果酸自微乳，实验表明齐墩果酸自微乳对药物增溶作用明显。吕娟丽等[6]制备了9-硝基喜树碱口服自微乳化系统，结果表明9-硝基喜树碱口服自微乳可增强9-硝基喜树碱的体外抗肿瘤活性。

2.2 中药注射微乳制剂

注射给药能使药物迅速地进入循环体，因而是生物体吸收最快的一个给药方式。但中药注射给药也出现过一些问题是疏水性药物的静脉给药是药物制剂工业上的主要难题。而微乳具有增溶作用，可解决这一问题。微乳注射剂除具有一般注射剂的特点外，还有一定的缓释作用，药物需经过由微乳内部向介质再分配的过程 ，可以延长药物的释放，提高了药物生物利用度。微乳注射的刺激性小，可减轻注射时的疼痛。并且微乳的热力学稳定，可热压灭菌，能通过微孔滤膜，在体内有淋巴导向性，根据需要还可达到缓释和靶向的目的。

3-正丁基苯酞（3-n-butylphthalide，简称 NBP），全名 3-丁基1（H）异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的消旋体，是我国脑血管领域第一个拥有自主知识产权的一类新药。冯明芳等[7]通过采用高速剪切法制备初乳，二次高压均质法制备终乳即3-正丁基苯酞静脉注射亚微乳。以灭菌前后乳剂的外观性状、粒径变化和稳定性常数（Ke）等为评价指标，考察制剂工艺的影响因素，同时采用正交设计实验优化处方。所制备的NBP亚微乳稳定性良好，可供静脉使用，是一种颇具前途的抗脑卒中的中药制剂。李江等[8]用注射用大豆磷脂和Pluronic F68作为乳化剂，先以FLUKO高速搅拌器搅拌，再用高压乳匀机乳化制备出大果木姜子油静脉乳剂。所用的制备工艺简单、稳定，且所得的静脉乳剂在4 500 r/min离心15min后是稳定的，而粒径大小分布均匀。在留样观察6个月后，各项考察项目基本无明显变化，稳定性良好，外观仍呈白色乳剂，未见分层，出油等，流动性良好。田玲玲等[9]采用高压均质法制备依托泊苷静脉注射亚微乳（ESE）。结果表明ESE避免了有机增溶剂的使用，物理化学稳定性较溶液显著提高，且未改变体内药代动力学行为。徐云峰等[10]以聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-40为表面活性剂、无水乙醇为助表面活性剂（Km=3∶1）、油酸为油相制备了大蒜素微乳。实验结果表明大蒜素微乳易于制备，较稳定，各项理化性质良好，质量易控制，有望发展成一种新型大蒜素注射液。岳鹏飞等[11-13]制备出了葛根素亚微乳，结果表明，相转变-超声乳化法制备的葛根素亚微乳粒径小，分布均匀，包封率高，稳定性好，理化指标稳定，并肯可延长药物在动物体内的循环和作用时间，提高生物利用度，还减轻了葛根素血管内溶血的不良反应，更安全有效。

2.3 中药透皮微乳制剂

透皮给药是一种新型的给药方式。它不仅可以避免药物受胃肠道生理因素的影响以及药物对胃肠道的刺激，避免肝脏的首过效应等优点；而且能在较长的时间内维持恒定，减少给药次数，随时终止给药。但药物制成透皮吸收制剂，药物透皮吸收的速度和剂量往往受到角质层屏蔽等的限制，而微乳因其特有的表面张力较低，易于润湿皮肤，使角质层的结构发生变化。经皮给药的微乳一旦进人角质层，能同时改变药物透皮吸收的脂性和极性途径，因而能促进药物经皮进入体循环。

苦参碱（matrine）是广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根中的四环喹诺里西啶类生物碱，具有抗炎、免疫抑制、抗病毒、抗纤维化、镇痛、镇静等作用，是临床治疗皮肤疾病的常用药物。赵永哲等[14]采用苦参碱、磷脂、聚氧乙烯辛基苯基醚、肉豆蔻酸异丙酯和去离子水为主要成分，水相溶液逐滴加入油相的方法，制备了苦参碱微乳透皮给药系统，制得的苦参碱微乳为淡黄色透明液体，考查其透皮量是苦参碱水溶液体系的2.3倍，为临床应用提供了一种新型制剂。青藤碱（Sinomenine）是从防己科植物青风藤的根茎中提取的生物碱单体，临床可用于治疗风湿、类风湿性关节炎及心律失常等。周莉玲等[15-16]及张先洲等[17]对青藤碱抗风湿性关节炎的作用机制、结构修饰、药代动力学特性、临床应用等进行了研究，发现青藤碱口服后存在生物利用度低、半衰期短、有胃肠道不良反应、经体循环后到达病变部位药量少等缺点。张先洲等[18]以油酸－聚山梨80－无水乙醇－水作为微乳的组成进行伪三元相图研究，采用改进的 Franz扩散池研究青藤碱微乳的透皮行为，筛选最佳处方组成，考察青藤碱微乳对离体大鼠皮肤的经皮渗透特征，并与青藤碱凝胶作透皮比较。青藤碱微乳的透皮稳态流量大于青藤碱凝胶，因此有望成为青藤碱的新型透皮给药制剂。张佳佳等[19]根据微乳剂处方组成要求，对处方中的表面活性剂、助表面活性剂、油相的种类及配比等进行优选制备了复方丁香微乳。结果表明复方丁香微乳工艺合理，粒径小，稳定性高，促渗透性好。柳大烈等[20]以十四酸异丙酯、卵磷脂、乙醇、水作为微乳的组成部分制备了盐酸罂粟碱-卵磷脂微乳。实验表明以微乳为载体可以促进盐酸罂粟碱的经皮渗透。

3 微乳作为中药载体存在的问题及展望

中药（植物、动物和矿物）具有多成分、多靶点的特点，而且组成复杂且性质差异较大，微乳技术应用于中药制剂还处于起步阶段。中药微乳载药系统的稳定性及安全性问题还有待进一步研究。而且作为微乳本身，特别是微乳中高浓度乳化剂和助乳化剂的毒性通常是一大障碍，如中药口服微乳乳化剂对胃肠黏膜的刺激性及对全身的急性和慢性毒性较为明显。对此，一方面要寻找高效低毒的乳化剂和助乳化剂，如使用磷酸脂、胆酸盐、胆固醇为乳化剂，氨基酸为助乳化剂；一方面也可通过微乳的工艺优化降低乳化剂和助乳化剂的用量。总之，微乳作为一种新型药物载体，稳定、吸收迅速、完全，能增强疗效，降低其毒副作用，具有很大潜力。但随着对微乳体系研究的不断深入，新的表面活性剂的不断出现及微乳作为药物载体模型的建立和完善，最终可达到药物的缓释控释目的，可望解决中药剂型存在的某些问题。因此，微乳给药系统在中药制剂中将有广阔的发展前景并将得到广泛应用。

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Research progress of m icroemulsion technique in modern Chinese medical preparations

ZHANG Long1 MA Zhuo2
1.Traditional Chinese Medicine Hospital of Wuhan City,Hubei Province,Wuhan 430014,China;2.School of Biological Engineering,Hubei University of Technology,Hubei Province,Wuhan 430068,China

This paper reviews the summary on the study of themicroemulsion technique in traditional Chinesemedical oral preparation,injections,transdermal prearation in recently years.It is found that themicroemulsion technique has a good prospect in the field of Chinese materia medica preparation.Making use of the advantage of the microemulsion delivery system to develop the Chinesemateriamedicamicroemulsion new dosage forms can be expected to solve some problems of traditional Chinesemedical preparations.

Microemulsion technique;Chinese traditionalmedicine preparation;Drug delivery system

R283.6

A

1673-7210（2012）12（a）-0029-03

湖北工业大学博士科研启动基金项目 （编号：BSQD0815）；湖北省教育厅科研项目（编号：D20101406）。

张龙（1983-），男，湖北武汉人，硕士，药师，主要从事中药制剂与新剂型的工作。

马卓（1962-），女，湖北武汉人，教授，主要从事药学教学与科研工作。

2012-08-01 本文编辑：冯 婕）