分子影像学在药物研发领域的应用进展

王东军 侯智通 王晓玲

分子影像学在药物研发领域的应用进展

王东军 侯智通 王晓玲

越来越多的证据表明，分子影像技术可以帮助解决在药物开发过程中出现的关键问题。例如计算机断层扫描、磁共振成像技术和正电子放射断层造影术可以实现对生物活性灵敏高效的检测，对药代动力学和药物剂量的确定提供佐证，另外对药品的注册申请提供数据支持。本文中将介绍关于分子影像技术应用于药物研发的发展动态。

分子影像学；生物标记物；药物研发

1 分子影像学概述

1.1分子影像学可加快新药开发在过去十年中，药物发现和医疗创新方面已取得了显着的进展，提供了针对各种疾病的解决方法并使数百万例的患者受益。然而尽管有这样的进步，过高的成本（每个新药消耗接近10亿美元的和12年的时间）使新药研发成为一项艰巨的事业。目前有许多机构建议使用生物标志物以在早期获得药物的有效性和安全性数据，有助于调整研究和审批策略，从而降低了成本和开发时间。该法依赖化学和分子生物学的发展，运用不干扰机体生物学过程，但可参与代谢或特定生物学过程的标志物或示踪剂，通过分子影像学技术较真实地反映生物体内发生的生理病理过程，如蛋白质间的相互作用、基因转录表达、生化通路激活以及肿瘤细胞示踪、增殖凋亡等[1]。这种方法在临床试验中可通过较小的技术改进和决策转化，节省数百万美元的开发成本，并可以以可信的数据支持帮助新药更快的注册上市。

1.2分子影像技术可以产生大量丰富的数据库从而帮助解决药物开发中存在的问题[2]。实际上，许多新药研发企业已广泛使用生物标志物和分子影像学技术，他们不仅可以通过体外放射分析检测生物标志物的密度、亚型及其活性，还可应用放射性同位素示踪技术直视活体内标志物的分布、密度与功能，这也是目前在活体内能安全、无创性获得机体功能与信息的最好方法。当然，仅有单一的成像方式还不足以回答所有可能的药物开发问题。药物-影像技术存在的一个重大的挑战就是如何解决针对具体问题选择适合的影像技术。现简要介绍目前常用在分子影像技术中具有代表意义的技术，包括计算机断层扫描（Computed tomography,CT），磁共振成像（Magnetic resonance imaging,MRI）和正电子放射断层造影术（Positron emission tomography,PET）。

1.2.1计算机断层扫描自1895年德国科学家伦琴发现X射线后，诞生了以解剖结构和形态学为基础的医学影像学。X射线成为了CT成像的基石。CT可以提供较高的分辨率和数据的快速采集。在药物开发方面，CT是一种有价值的工具，可量化病变部位，特别是在胸腹部病变的大小和位置。CT图像分辨率约为0.5mm。最近，CT灌注通过跟踪组织器官内对比增强染料，已获得更大的适用性和实用性。

1.2.2磁共振成像相比利用电离辐射的CT成像，MRI使用射频脉冲磁场，通过检测核磁矩的变化来获取信号。MRI提供的信息量大于医学影像学中的其他许多成像术，且不同于已有的成像术，因此，它对疾病的诊断具有很大的潜在优越性。无需注射造影剂，无电离辐射，对机体没有不良影响，可直接做出横断面、矢状面、冠状面和各种斜面的体层图像，不会产生CT检测中的伪影。由于以上特性，使得MRI成为一把双刃剑。虽然MRI是在众多方法中存在很大优势，但在多中心临床试验中的重复性和标准化面临挑战[3]。尽管与CT相比，MRI的分辨率较低，且需要较长的数据采集时间，但它能提供优越的软组织对比度，除了在骨骼肌和胃肠道系统中广泛应用，在脑部也具有较大优势。MRI检查可用于众多的功能评估，包括组织灌注、扩散、肿瘤渗透性、血氧水平依赖（BOLD）的fMRI研究。基于MRI同样的原则，磁共振波谱（Magnetic resonance spectroscopy,MRS）能在更大程度上提供分子鉴定依据，得到样品内化学成分的光谱性质。

1.2.3正电子放射断层造影术放射性同位素造影术的基础是使用含有可探测放射性标记物的双功能试剂，是一种决定其体内吸收和分布的化学物质和/或药品成分。正电子同位素发射放射性信号，通过组织后与电子结合，最终被淬灭，从而导致两个511 keV的光子向相反方向发射。将检测器环状放置在组织周围，只记录几乎同时、方向相反的信号，然后用层析成像方法得到结果，故称为正电子放射断层造影术(PET)，很多放射性同位素都可以用于放射成像，示踪同位素可用于标记药物化合物，直接模仿自然产生的化合物，或与其他分子络合，形成新的化合物，简称为放射性药物。例如，2-18F-氟 2-脱氧-D-葡萄糖（FDG），是一种用氟的放射性同位素标记的葡萄糖类似物，可用于涉及摄取葡萄糖的代谢活动的 PET显像[4]。目前的分子影像技术正从纯粹的解剖结构成像向涉及的功能和分子特异性方向发生转变。正是由于成像技术的多样性，使生物标志物的特异性成像成为可能，从而解决药物开发中面临的一系列问题。

2 分子影像学的应用

2.1分子影像学用于临床前研究随着人类基因组计划、基因芯片、蛋白质组学以及系统生物学等学科技术的成熟，很多潜在治疗靶点被发现。针对各靶点的苗头化合物有很多，而它们与靶点结合的灵敏度、特异性各异，如何筛选出治疗效果特异性强、灵敏度高的候选药物成为关键问题。使用各种有针对性的探针分子如荧光素酶体系(Luciferase)，绿色荧光蛋白(Green fluorescent protein,GFP)，荧光半导体量子点(Quantum dot,QD)等和MRI、PET等成像的方法，可以解决成像靶标验证和发病机制等临床前研究的关键问题[5]。像MRI等较为传统的成像方式也在动物实验阶段得到普遍应用。这些临床前候选药物在向人类受试者转化时常常会有较低的成功率，大部分是由于对人类的病理生理动物模型的简历不恰当所致。可以预计如果分子成像技术在临床前阶段能得到有效应用，则可最大限度地减少由于实验对象的变化而使模型不适用的情况发生，进而提高从动物模型到人类受试者的转化效率。

2.2分子影像学用于临床研究在药物开发的临床试验阶段的几个问题需要回答。最重要的当然是这些药物的安全性和有效性，但仍需考虑包括药物的药代动力学（PK）、给药剂量和方式以及实验数据的准确性、可靠性等因素，而分子影像技术在这些方面可以提供一定的帮助。实践表明分子成像技术可用于确定靶标、研究分子机制、获得早期生物活性指标、评估PK行为、提供预后指标和说服力较强的审批数据。

3 总结

新药研发是一项复杂、高成本、高风险的工作，而综上所述，分子影像技术能显著降低药物开发和临床试验过程中的风险和成本。但是，为了分子影像技术持久，显着和普遍的影响药物开发，需要解决两个问题[6]。首先，该技术需要从实验室研究发展成一种可高通量生产的体系，该体系需能整合细胞实验、临床前研究以及临床研究的多种影像模型。其次，新的生物标志物的验证需要更为系统和严格，包括确定影像和分子标志物之间的相关性，阐明特定的成像生物标志物和病理生理途径之间的关系，加快制定图像采集标准协议，并为特定疾病成像标志物的意义提供统计评估数据。

随着蛋白质组学、基因组学、系统生物学、成像和计算科学的不断发展，相信正确的使用分子影像-药物成像技术必将成为新药研发的重要工具。应不断鼓励学术、临床、工业界和政府联手，使用分子影像技术帮助新药研发领域提高研究转化效率，显著减少时间和资金成本。

[1]洪丽萍,罗非君.分子影像技术在抗肿瘤药物开发中的应用进展[J].国际病理科学与临床杂志,2010,30(5):387-391.

[2]Pien H.H,Fischman AJ,Thrall JH,et al.Using imagingbiomarkers to accelerate drug development and clinical trials[J].Drug Discovery Today,2005,10(4):259-266.

[3]Frederick Bd,Lindsey KP,Nickerson LD,et al.An MR-compatible device for delivering smoked marijuana during functional imaging[J].Pharmacol Biochem Behav,2007,87(1): 81-82.

[4]Marik J,Bohorquez SMS,Williams SP,et al.New imaging paradigms in drug development:the PET imaging approach[J].Drug Discovery Today:Technologies,2011,8(2):63-69.

[5]刘静,张国君.光学分子影像技术及其在药物研发领域的应用[J].生物物理学报,2011,27(8):657-668.

[6]夏振娜,车爱萍,王洁,等.分子影像技术在药物研发中的应用[J].中国新药杂志,2010,19(13):1116-1120.

Application of Molecular Imaging in the Field of Drug Research and Development

Wang Dongjun Hou Zhitong Wang Xiaoling

There are increasing evidences that the medical imaging which can help to settle matters that arise during the drug research and development process.Imaging modalities such as computed tomography (CT),magnetic resonance imaging (MRI),and positron emission tomography (PET) can offer a significant insight into the detection of bioactivity,pharmacokinetics and dosing of drugs,as well as supporting registration applications.In this review,we conclude with some remarks about new developments which will be required to significantly develop the feild of pharmaco-imaging.

Molecular imaging; Biomarkers; Drug research and development

牡丹江医学院附属二院影像科，黑龙江牡丹江 157009