左炔诺孕酮宫内缓释系统对子宫内膜增生性疾病的治疗

陈 娜综述 刘欣燕审校

北京协和医院妇产科(北京，100730)

左炔诺孕酮宫内释放系统(LNG-IUS，商品名曼月乐)是一种有效的避孕药具，在应用的过程中，人们发现其还可用于治疗月经过多、子宫内膜异位症、子宫内膜增生性疾病等，本文仅就LNG-IUS治疗子宫内膜增生性疾病做以下综述。

1 子宫内膜增生性疾病的分类及治疗

子宫内膜增生(EH)是指发生在子宫内膜的一组增生性病变，少数可以缓慢发展为癌。1987年国际妇科病理协会(ISGP)提出将子宫内膜增生分为单纯性增生(SEH)、复合性增生(CEH)和不典型增生(AEH)3大类，该分类法目前已被国内外普遍采用。其中AEH具有恶变倾向，属于癌前病变。根据增生腺体是否出现背靠背群集，AEH分为单纯性不典型增生(SAEH)和复合性不典型增生(CAEH)［1］。根据子宫内膜腺上皮异型程度，又可将AEH分为三型:轻度、中度及重度。

EH的发生与雌激素过度刺激密切相关，相关的因素主要包括无排卵、肥胖、多囊卵巢综合征、内分泌功能性肿瘤、外源性雌激素的应用等。其主要临床症状为月经异常，常表现为阴道不规则出血、月经稀少或闭经一段时候后继有长期大量阴道出血［2］。有研究表明，SEH及CEH的癌变率很低(＜7%)，SAEH的癌变率(8% ～17%)较前两者稍高，CAEH 的癌变率可达 29．0% ～51．8%［1，3～5］。

EH的治疗包括药物治疗及手术治疗。一般认为，SEH、CEH为良性病变，宜首选药物治疗;年龄＜40岁且有生育要求、不适于手术的AEH患者(如特别肥胖、手术耐受性差)也适于药物治疗。目前最常用的药物为孕激素。传统的孕激素治疗对SEH、CEH疗效较好，但服药时间长，对胃肠道及肝肾功能有一定的影响，可使体重增加，患者耐受性及依从性差，并且停药后易复发。手术治疗主要针对复发、药物治疗无效的EH患者、没有生育要求的AEH患者，无条件随访或不愿作长期药物治疗者。手术治疗包括子宫切除术及子宫内膜切除术(EA)两种。子宫切除术的疗效肯定，但可能会影响患者的卵巢功能，提前出现围绝经期症状［6］，患者心理上多无法接受。而应用EA治疗，目前缺乏大样本研究结果，其治愈率、复发率、二次手术率均不详，且可能存在癌变的隐患，术后需长期随访。目前，国内外关于LNG-IUS用于EH治疗的研究较多。

2 LNG-IUS的构造及作用原理

LNG-IUS避孕药具内含52mg LNG，置入宫腔后，每日释放20μg LNG，推荐使用时限为5年。其作用机制为:①抑制子宫内膜生长，使内膜腺体萎缩，基质出现水肿及蜕膜化，黏膜变薄，置器3个月内，子宫内膜的变化均匀一致;②使宫颈黏液变稠，不利于精子穿透;③抑制精子活动，从而阻止受孕，达到与绝育术相媲美的避孕效果，避孕率为0．1～0．3/100 妇女年［7］。LNG-IUS 置入宫腔后，子宫内膜局部的LNG浓度高于循环浓度1 000倍之多。放置后的几周内，子宫内膜中的LNG浓度便可达到470～1 500mg/g组织湿重。随放置时间延长，虽内膜组织中的浓度逐渐减少，但6年后其浓度仍占据局部孕酮受体［8］。目前认为LNG-IUS治疗EH成功的标准为:子宫内膜腺体萎缩、内膜间质蜕膜化，又称子宫内膜成功逆转。

3 LNG-IUS治疗子宫内膜增生性疾病的研究

3．1 前瞻性研究

基于基础研究的结果，20世纪80年代即有国外学者用含孕激素的IUD治疗EH患者。1982年，Volpe等［9］用含孕激素的IUD治疗25例SEH患者，其中23例子宫内膜逆转成功。1987年，Perino等［10］用 LNG-IUS(含 46mg LNG，释放 3mg/24h，持续5年)治疗14例EH患者，其中6例为SEH患者，4例为子宫内膜囊性增生患者，4例为子宫内膜腺瘤样增生患者(其中1例为AEH)。在置器后的第2、5、8个月分别行宫腔镜下诊刮术，病理结果显示所有患者子宫内膜均呈萎缩性改变。此后国内外关于LNG-IUS治疗子宫内膜增生性疾病的研究逐渐增多。

Wildemeersch 等［11］用 LNG-IUS(14ug/24h)治疗12例EH患者，其中7例为SEH和CEH患者，余下5例为AEH患者。置器后采用多次子宫内膜吸管活检法随诊3～4年，治愈率为100%。此研究结果表明LNG-IUS可有效抑制EH(包括AEH)患者的内膜增生，若放置后可定期、长期正规随诊，LNG-IUS有望成为EH患者子宫切除术外有效的替代治疗方法。谢梅青等［12］用 LNG-IUS(20μg/24h)治疗EH 25例(22例SEH及3例CEH)并随访3～12个月，子宫内膜活检结果均呈现分泌期改变或间质蜕膜样改变，且经量明显减少，多数仅表现为阴道点滴出血，认为LNG-IUS对EH患者治疗效果明显。聂莉等［13］从子宫内膜形态计量学的角度对SEH或CEH患者进行了随机对照研究，20例使用LNG-IUS治疗，20例口服炔诺酮作为对照组(2．5mg，2 次/d，21d/月)。结果显示，LNG-IUS 置入宫腔内3个月后，子宫内膜腺体数目、腺细胞核分裂数、间质细胞核分裂数减少，腺腔横切直径及腺上皮细胞高度减小;而炔诺酮对照组治疗3个月后，腺体发育仍较好，部分腺体仍呈囊状扩张，腺上皮细胞呈高柱状，间质细胞蜕膜样变，但不及LNG-IUS治疗后的子宫内膜改变明显。作者认为该形态计量学研究表明LNG-IUS有较强的抗子宫内膜增殖作用，其对子宫内膜增殖的抑制程度显著大于炔诺酮。

3．2 回顾性研究

Varma等［14］回顾性分析1999～2004 年期间应用LNG-IUS治疗的105例EH患者，患者术后每3个月行宫腔内膜吸管活检术，共两次，此后每6个月行内膜吸管活检术一次。结果表明90%患者(94/105)子宫内膜成功逆转，其中96%在1年内成功逆转。在94例子宫内膜逆转成功的患者中，6例为AEH，其余86例为SEH或CEH患者。该研究表明LNG-IUS对EH的治疗极为有效，大多数患者在置器后1年内即可观察到内膜逆转，放置LNG-IUS后可每6个月用子宫内膜吸管活检的方法对患者进行随诊。使用LNG-IUS治疗SEH及CEH患者可降低子宫切除的手术例数。但作者也提到，放置LNG-IUS后随诊时用宫腔吸管进行子宫内膜活检术，其敏感性以及特异性均较用宫腔镜下诊刮术进行子宫内膜活检术低，此随诊方法存在漏诊的可能性。Buttini等［15］回顾性分析2004年1月～2007年4月间因EH而进行LNG-IUS治疗的21例患者(其中1例为AEH患者)，均置器7周以上，宫腔镜下诊刮术内膜活检病理提示患者子宫内膜均成功逆转，无病变进展或发展为子宫内膜癌者。Lee等［16］回顾性分析2007年2月～2009年8月间诊断为EH的12例韩国患者(SEH患者4例、CEH患者7例、AEH患者1例)。放置LNG-IUS后每隔3个月行子宫内膜活检术一次(8例行内膜吸管活检、3例行诊刮术活检、1例行宫腔镜下诊刮术活检)，结果表明置器后3个月即有8例子宫内膜逆转成功，9个月所有患者子宫内膜均逆转成功。12例患者随诊时间为3～27个月(平均随诊时间为12个月)，随诊期间均无子宫内膜增生复发。此研究为韩国第一例用LNG-IUS治疗EH的研究，虽然例数不多，且随诊时因宫腔内的LNG-IUS可能会影响内膜活检的全面性和准确性，但就此研究来看，LNG-IUS对韩国EH患者的治疗极为有效。

有作者进行大量文献分析，比较LNG-IUS与口服孕激素类药物治疗EH的效果。其中Gallos等［17］对既往24项使用LNG-IUS以及口服孕激素类药物治疗EH患者的研究进行回顾性分析，涉及1 001名EH患者。分析结果表明:对SEH患者，口服孕激素类药物组及置器组之间子宫内膜逆转率无统计学差异，分别为89%及96%;对CEH患者，口服孕激素类药物组的患者子宫内膜的逆转率较置器组低，总体逆转率分别为66%及92%;对AEH患者，口服孕激素类药物组及置器组的总体逆转率分别为69%及90%。可见在EH的治疗方面，放置LNG-IUS的效果好于口服孕激素类药物。

3．3 治疗结局和随访

目前，已有LNG-IUS治疗EH后成功妊娠的病例报道。Qi等［18］报道了2例合并有AEH的不孕症患者用LNG-IUS保守治疗6个月后行宫腔镜检查及诊刮术，病理提示两患者的子宫内膜均成功逆转。取器后对两个患者进行促排卵治疗，均成功妊娠并顺利分娩健康婴儿。但作者建议对于慢性无排卵性功血的患者，经LNG-IUS及促排卵治疗而成功妊娠分娩后，产后应再次放置LNG-IUS以预防EH复发。

另一方面，亦有关于放置LNG-IUS后EH进展为子宫内膜癌的病例报道。Kresowik等［19］报道一例不孕合并AEH的患者，经LNG-IUS治疗6个月后，随诊行子宫内膜活检，病理结果提示为子宫内膜腺癌。认为对于有生育要求的AEH及早期子宫内膜腺癌患者，行保留子宫的治疗时应保持警惕，认识到病变进展或癌变的可能性。虽然通过以上文献分析，LNG-IUS治疗EH的效果较为肯定，但应用LNG-IUS治疗AEH或子宫内膜腺癌患者的安全性和可靠性尚需进一步研究证明，故LNG-IUS放置期间应定期行子宫内膜活检术，预防子宫内膜病变进展或癌变。

由于LNG-IUS的放置时间为5年，对于取出LNG-IUS后应如何随诊患者子宫内膜情况，Scarselli等［20］做了以下研究。作者回顾性分析1985年9月～1989年1月期间34例(18例为SEH、12例为CEH、4例为AEH)行LNG-IUS治疗的EH患者，置器后第一年每2个月行宫腔镜下内膜活检一次，此后每半年活检术一次直至取器。至1991年1月，所有患者均已取器，有32例患者(94．1%)子宫内膜逆转成功，2例患者在取器时仍有SEH。取器后患者随诊时间为17．1±9．6(1～26)年，9例患者在取器后平均5．6(1～9)年行子宫切除术，术后3例患者病理均提示为SEH(8．8%)，2例提示为CEH(5．8%)，其余4例内膜正常。2009年1～7月作者对未行子宫切除术的25例患者进行随诊，内膜吸管活检病理提示:25例患者中，3例有子宫内膜息肉，7例内膜组织不足，余下15例子宫内膜均呈萎缩性改变。通过此研究，作者肯定了LNG-IUS对EH的治疗效果，但提出LNG-IUS放置期间或放置期末内膜活检病理提示成功逆转并不能保证患者的子宫内膜获得了长期稳定的治疗效果。通过本研究80%EH复发的患者在取器后早期随诊时即可诊断，因此作者认为取器后至少2年内仍应定期随诊子宫内膜病理情况。虽然晚期复发EH极为少见，但对有异常阴道出血的患者，仍应长期、定期行子宫内膜活组织检查［20］。

LNG-IUS的不足之处在于多数患者在置器后6个月内月经周期不规则，出现反复点滴出血或腰部不适等;少数患者因点滴出血时间长或阴道大量出血不能耐受，需提前取出。

综合以上文献表明，LNG-IUS对EH的治疗效果肯定，使用期间发生子宫内膜增生性疾病进展或癌变的病例数极少，并且其应用安全性和耐受性极高，副作用小，患者依从性较高，可认为是EH患者，特别是有生育要求的EH患者较为理想的治疗方式。但目前尚缺乏大样本、随机对照性临床观察，因此尚待进一步研究。

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