模式识别受体及其相关分子佐剂研究进展

戴志红，蒋 卉，李 翠，魏 津，郭彩云，关孚时，王在时

(中国兽医药品监察所，北京 100081)

疫苗免疫一般认为是防治动物传染病最有效和最经济的手段之一。然而，传统疫苗和新型疫苗也遇到了一些难以解决的问题:疫苗对某些群体的免疫效力低下;需要反复免疫才能产生较好的免疫力;疫苗保护力易随时间推移而严重降低;甚至某些传染病尚无有效疫苗防治等。因此，很多疫苗，尤其是亚单位疫苗、DNA疫苗和多肽疫苗等新型疫苗必须产生更强大和更持久的免疫反应才能满足需要。佐剂作为能够提高疫苗免疫效果的一类重要物质，受到了广泛研究和应用。近年来模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRRs)的不断发现及其免疫机理的深入探索，为寻找更加高效、安全的新型佐剂开辟了新的道路。其中，很多分子佐剂的快速研究和开发就得益于PRRs研究所取得的成果。

1 模式识别受体(PRRs)研究进展

美国免疫学家Janeway于1989年提出了著名的模式识别理论[1]，认为某些病原体或其产物共同具有在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，PAMPs能被固有免疫细胞的相应受体(即PRRs)所识别并释放信号，效应细胞依据信号的强弱和特异性调节适应性免疫反应。因此，PRRs只识别微生物特有的PAMPs而不识别宿主结构。PRRs主要有两类:一类是膜结合受体，如Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)、清道夫受体(Scavenger receptors，SRs)、甘露糖受体(Mannose receptors，MRs)和髓系细胞触发受体(Triggering receptors expressed on myeloid cells，TREMs)等，可识别胞外微生物，然后活化细胞内信号来激发机体的免疫反应;另一类是细胞内受体，包括 NOD样受体(NOD-like receptors，NLRs)和RIG-Ⅰ样受体(RIG-Ⅰ Like receptors，RLRs)。这些PRRs起着“触发”免疫反应、启动信号转导通路的关键作用，其分子结构与功能研究所取得的重大进展，为揭示复杂的免疫反应机制及开发新型佐剂尤其是分子佐剂奠定了基础。

1.1 Toll样受体(TLRs)TLRs最早发现于果蝇，后来在脊椎动物以及无脊椎动物都发现有TLRs，在细菌和植物等生物界中也发现有TLRs，因此TLRs是最古老、最保守的免疫系统组成部分[2]。TLRs具有相似的结构特征，均为膜结合受体，由胞外区、跨膜区和胞内区3个功能区组成。胞外区序列差异大，是与配体结合的特异部位，主要包括十几至二十几个串联的富亮氨酸重复基序(Leucinerich repeats，LRRs)，其间有非LRR序列分隔;跨膜区富含半胱氨酸;胞内区与白介素1受体(Interleukin-1 receptor，IL-1R)的胞内区结构相似，称为TLR/IL-1R同源区(TLR/IL-1R homologous region)。TLRs因表达部位不同分为两类:表达于胞膜的 TLRs(如 TLR1、2、4、5、6、11)和表达于胞质内体和吞噬溶酶体膜的TLRs(如TLR3、7、8和9)。TLRs在淋巴组织和非淋巴组织均有表达，但在不同的组织和细胞表达量有所不同。人类中目前至少发现了11种TLRs，每个TLR相关的信号通路可能是完全不相同的。如TLR1和TLR2或TLR6的二聚体识别革兰氏阳性菌的肽聚糖、脂蛋白和脂磷壁酸及真菌的酵母聚糖[3];TLR4识别大多数细菌的脂质体及其衍生的单磷酸化脂质;TLR5能识别鞭毛蛋白[4];TLR3能识别病毒双链 RNA;TLR7、8和9分别识别单链RNA和细菌或病毒的CpG DNA[5-6];TLR11仅在小鼠中能识别弓形虫的抑制蛋白[7]。TLR3、7和9能调节 I型 IFN，刺激有效的Th1反应和CTL;TLR4和TLR8能诱导产生IL-6和IL-12等促炎症因子;TLR2能刺激Th2或Treg反应[8]等。此外，TLR配体也能增强抗体反应，如TLR9的配体CpG ODN能直接激活B细胞、NK细胞，刺激脾淋巴细胞释放 IL-6、IL-12、IFN-γ等，其他TLR的配体也有类似的免疫调节作用。

1.2 NOD样受体(NLRs)NLRs属于胞内模式识别受体，由三个部分组成:N端的效应域用于结合下游的效应分子，中间的寡聚域介导自身的寡聚反应，而C端富含LRRs，则能够识别配体。目前确定的哺乳动物的NLRs至少有23种，根据N端效应域的不同进行分类:为胱冬肽酶募集结构域(Caspase recruitment domain，CARD)的属于NOD蛋白;为热蛋白结构域(Pyrin domain，PYD)的属于 NALP(NACHT，leucine-rich repeat and pyrin domaincontaining protein，NALP);为杆状病毒细胞凋亡抑制蛋白重复序列(Baculovirus inhibitor of apoptosis protein repeats，BIR)的属于 NAIP(NLR family，apoptosis inhibitory protein，NAIP)[9-11]。其中研究最多的是NOD1和NOD2蛋白，NOD1特异性识别大多数革兰氏阴性菌中含有二氨基庚二酸的肽聚糖，NOD2识别革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌胞壁肽中的胞壁酰二肽(MDP)。NOD1识别固有免疫信号，激活抗原特异性的T细胞和抗体反应，其中以Th2反应为主[12];NOD2对TLR-2介导的NF-κB信号通路，IL-12和Th1反应有负调节作用。NALP5和IPAF主要识别鞭毛蛋白;NALP1、2和3等NLRs识别病原体，激活多蛋白质复合体，并进一步激活半胱天冬酶1(Caspase 1)和调节IL-18和IL-1β或Th2型细胞因子IL-33;NAIP5与半胱天冬酶1依赖的巨噬细胞识别鞭毛蛋白相关。

1.3 视黄酸诱导基因Ⅰ样受体(RLRs)RIG-I样受体(RLRs)也属于胞内模式识别受体，能够识别细胞质中的病毒RNA，通过RLR级联信号诱导IFN和促炎症细胞因子的产生，对抗病毒天然免疫的建立起着非常重要的作用。RIG-Ⅰ样受体包括3个成员，即视黄酸诱导基因Ⅰ(Retinoic acid inducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ)、黑色素瘤分化相关基因 5(Melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)以及LGP2(Laboratory of genetics and physi-ology 2)。RIG-Ⅰ和MDA5的基本结构是N端为CARD，C端为带有DExD/H框的RNA解旋酶结构域。LGP2与RIG-Ⅰ和MDA5同源，但缺少CARD的解旋酶。LGP2包含阻遏结构域，可能是固有免疫的控制开关。RLRs表达于各种病毒感染细胞，直接识别和感知进入胞质的病毒成分。病毒感染时，细胞内大量产生双链 RNA，由 RIG-Ⅰ和MDA5识别双链RNA后激活NF-κB和IRF-3/7信号通路，从而诱导具有抗病毒作用的Ⅰ型干扰素的产生，即采用TLR3相似的机制共同介导抗病毒效应。MDA5和RIG-Ⅰ识别不同类型的双链RNA，MDA5识别poly(I:C)，RIG-Ⅰ识别被转录的双链RNA。一般认为在哺乳动物中，LGP2在RIG-I/MDA5介导的信号通路中起着负调控作用，然而也有研究表明LGP2作为RIG-I/MDA5信号通路的上游信号在抗病毒感染中起着正调控的作用[13]。

1.4 其他受体 抗原递呈细胞还表达与识别、捕获抗原相关的其他受体，如清道夫受体(SRs)、甘露糖受体(MRs)、髓系细胞触发受体(TREMs)等。SRs主要表达于巨噬细胞表面，是一种三聚体形式的跨膜糖蛋白，不仅参与固有免疫，而且活跃于脂蛋白的代谢，其多聚阴离子结构域能识别病原体和宿主成分，如凋亡细胞和修饰过的低密度脂蛋白[14]。MRs表达于巨噬细胞、树突状细胞、平滑肌细胞等多种细胞表面，为单链跨膜分子，可识别细胞表面或病原体细胞壁上的多种糖分子，通过参与受体介导的内吞作用和吞噬作用，维持机体组织内环境稳定、参与非特异性免疫防御、诱导特异性免疫应答和调节免疫反应等。然而，清道夫受体和甘露糖受体主要不是识别病原，而是区别自身和非自身。TREMs是新近发现的主要位于单核/巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、破骨细胞、小胶质细胞、内皮细胞等细胞表面的免疫球蛋白超受体家族受体。迄今为止得到证实的至少有3种，即TREM-1、TREM-2、TREM-3。TREM-1 与 TREM-3作用相似，在炎性反应的触发和放大过程中起着重要的作用。TREM-2最初是在人类未成熟的树突状细胞上发现的，目前其功能并不十分确定。

2 PRRs相关分子佐剂的研究进展

迄今，人们己经发现许多物质具有免疫佐剂活性，但只有少数在实际中使用，大量具有免疫佐剂活性的物质由于造价高昂或毒副性作用等而限制了其实际应用。为寻找更加高效、安全、廉价而又使用方便的新型佐剂，全世界的科研人员都不断进行着大量研究，尤其围绕PRRs进行了很多相关分子佐剂的开发和应用。分子佐剂是指那些能非特异性改变或增强机体对抗原特异性免疫应答的各种免疫相关分子和本身就具有免疫刺激效应的分子(如CpG DNA)。以下重点介绍与PRRs直接相关的分子佐剂，主要包括TLR激动剂、NLR激动剂、RIG-Ⅰ和MDA5激动剂及CD40和肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)激动剂等。

2.1 TLR激动剂 能结合并激活TLRs的物质称为TLR激动剂。髓系树突状细胞表达的TLR3、TLR4 和 TLR7，可以对激动剂 poly9(I:C)、LPS、氨基咪唑喹啉产生应答，上调共刺激分子和IL-12的产生，但不产生IFN-α。与此相反，浆细胞样树突状细胞表达的TLR7和TLR9可以对激动剂氨基咪唑喹啉和CpG ODN(CPG oligodeoxynucleotides，CpG ODN)产生应答，上调共刺激分子和大量产生IFN-α[15]。IFN-α 因可以促进 CD8+T细胞的发育而显得非常重要[16]。对鼠骨髓树突状细胞而言，TLR3激动剂、TLR9激动剂、poly(I:C)和CpG ODN可以激活这些细胞向MHC-I限制性 CD8+T细胞交叉呈递外源抗原[17]，而其他TLRs激动剂则不行。激动剂在CD4+辅助T细胞存在的前提下可以促进CD8+T细胞的产生[18]，如果没有CD4+辅助T细胞的存在，或CD8+T细胞在最初受到刺激时没有CD40刺激因子，CD8+T细胞应答将随时间推移而减弱[19]。TLR激动剂可对树突状细胞和巨噬细胞产生短暂刺激，但在体外，该刺激作用在信号给予24 h后便会逐渐减弱。只有通过缓释的方式，才可以使TLR激动剂打破机体的耐受性，然而即使在耐受性调节T细胞(Treg)存在时，LPS的反复刺激(每天1次连续4 d)仍可以诱导有效的抗肿瘤CD8+T细胞应答[20]。蛋白质抗原可以与TLR激动剂直接结合诱导强烈的抗原特异性应答[21-23]。

2.1.1 TLR3激动剂 TLR3信号是通过TRIF途径诱导产生细胞因子[24-25]。尽管病毒双链 RNA可以刺激TLR3，但TLR3最有效的激动剂是poly(I:C)。学者们已对poly9(I:C)进行了长达35年之久的研究，并在人身上进行了广泛的测试。poly(I:C)作用原理主要有两种解释:poly(I:C)进入细胞质与RIG-I或MDA5反应介导产生Ⅰ型干扰素[26];poly(I:C)进入非浆细胞样传统髓系树突状细胞的细胞质后，与双链RNA依赖性蛋白酶R(PKR)反应，通过一种非 PKR、非TLR3途径介导产生Ⅰ型干扰素。poly(I:C)可以不与树突状细胞表面的TLR3受体作用而通过电穿孔术或脂质体转染进入胞浆。因此，poly(I:C)的转运方式对其诱导细胞产生应答有很大影响[27]。

2.1.2 TLR4激动剂 TLR4可以通过MyD88和TRIF途径介导细胞反应[24-25]。Napolitani等报道TLR4能激活人的髓系树突状细胞[28]。细菌LPS是最经典的TLR4激动剂。为减少TLR4激动剂的毒性，研制了单磷酰脂质A，目前已作为一种有效的分子佐剂而成为人用佐剂GlaxoSmithKline AS02A 的一种成分[29]。

2.1.3 TLR7和TLR8激动剂 由于物种差异，R-848是小鼠TLR7的激动剂，却是人类TLR8的激动剂。另一个区别就是，TLR7激动剂可刺激人浆细胞样树突细胞产生IFN-α，而TLR8激动剂可激活人髓系树突状细胞，单核细胞和单核细胞来源的树突状细胞，产生促炎症反应细胞因子和趋化因子，如 TNF、IL-12、MIP-1[30]。Poly-G10 作为一种TLR8激动剂，可以关闭CD4+CD25+Treg的免疫抑制功能[31]。

2.1.4 TLR9激动剂 非甲基化的CpG ODN是典型的TLR9激动剂。不含CpG基序的ODN称为ODN免疫刺激序列。ODN可以不被核酸酶降解，并具有更强的细胞渗透性。DNA疫苗免疫时，质粒DNA介导的免疫刺激反应有可能是CpG基序的作用，但目前仍不清楚该反应是否始终是作用于TLR9的结果[32]。小鼠的浆细胞样树突细胞和髓系树突状细胞均有TLR9，而人类只有浆细胞样树突细胞存在。TLR9在小鼠和人之间的分布不同，导致TLR9激动剂在小鼠体内的多种作用无法应用到人类的临床试验。令人庆幸的是，人类至少有两条基于CpG ODN的TLR9+浆细胞样树突细胞免疫刺激途径来激活TLR9-髓系树突状细胞。Gerosa等[33]发现被CpG ODN、人浆细胞样树突细胞激活的NK细胞，可以通过NK细胞-髓系树突状细胞-细胞联系途径来熟化髓系树突状细胞，完成抗原呈递和IL-12p70表达。Gautier等[34]还发现CpG ODN诱导人浆细胞样树突细胞产生的Ⅰ型干扰素，可以激活髓系树突状细胞来增强IL-12p70的表达。在疫苗临床试验中TLR9激动剂的有效性可能就与这两条途径中的一条或两条有关。

2.2 NLR激动剂 NLR激动剂能促进IL-1β的加工和分泌。NLR的刺激作用相对比较独特，它能活化caspase 1，也称为IL-1β转化酶(ICE)。尽管许多树突状细胞和巨噬细胞能刺激上调细胞浆内的IL-1β前体，但ICE对于IL-1β前体转化为IL-1β是必需的。与此类似，ICE对于IL-18前体转化为IL-18也是必需的。IL-1β和IL-18对于活化很多免疫细胞非常重要，因此NLR激动剂可以作为疫苗和免疫刺激物的有效成分。例如，IL-1β协同CD40L可以诱导人 MDDCs产生IL-12，细菌胞壁成分肽聚糖能活化NOD1，MDP能活化NOD2。MDP与NALP-3相互作用可以促进IL-1β 与IL-18前体的酶解过程[35]。细菌 RNA、R-837、R-848在小鼠体内与TLR7结合，可以激活caspase 1，促进鼠类巨噬细胞分泌 IL-1β[36]。

2.3 RIG-Ⅰ和MDA5激动剂 许多NLR蛋白都包含CARD结构域。近来报道一种含CARD的蛋白，分别称为 IPS-1、MAVS、VISA 和 Cardif，具有RNA解旋酶的结构域，可以作为RIG-Ι激活信号的转接蛋白。MDA5是另外一种RNA解旋酶，具有与RIG-Ι相似的信号作用[37]。含CARD的蛋白与MDA5通常被划分在NLR家族，最近却被归于RIG样解旋酶家族[38]。与NLR家族其他成员相似，RIG-I和MDA5也能感知细胞内的微生物产物，譬如，病毒复制产生的双链RNA与RIG-I相互作用激活IRF3(IFN调节因子3)，启动细胞的抗病毒程序，并产生 Ι型 IFN[26]。

2.4 CD40和肿瘤坏死因子受体超家族激动剂肿瘤坏死因子受体超家族(TNF receptor superfamily，TNFRSF)包括树突状细胞、巨噬细胞、T细胞表面的多种重要受体。其中对疫苗研究最有意义的是OX40、4-1BB、CD30、疱疹病毒进入调节因子、CD27和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白(GITR)，它们的配体分别为OX40L、4-1BBL、CD30L、LIGHT、CD27L/CD70 和 GITRL。CD40L 作为CD40配基还可以启动CD4+T细胞来激活CD8α+树突 状细 胞 产生 CD8+T 细 胞[39]。除CD40L外，还有一些分子佐剂可以刺激TNFRSF来激活免疫应答。

2.5 其他分子佐剂 其他一些不直接作用于PRRs的分子佐剂还包括趋化因子、白细胞介素、造血生长因子、干扰素、关闭内源免疫抑制剂等。

3 结语

综上所述，PRRs是固有免疫系统的重要成分，不同的PRRs是通过不同的信号传递途径识别PAMPs并启动免疫反应。因此，深入研究各类动物PRRs的分子特征、免疫功能及其信号转导机制等，对于揭示免疫机理、研制疫苗和开发分子佐剂具有重要意义。

传统的佐剂对于机体来说属于外源性物质，不仅可起到免疫刺激作用，也会出现不良反应。理想的佐剂应该不仅可以诱导较强和持久的免疫应答，而且要尽量减少其对机体的不良反应。PRRs的深入研究和相关分子佐剂的开发则为“理想”佐剂的产生开拓出一条新的思路，带来了新的希望。

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