帕金森病非运动症状的诊疗进展

张民凯 田珍珍 胡国华 (吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 3004)

帕金森病(PD)是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为主要病理特征。主要临床表现为运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态异常等〔1〕。近年来，PD的非运动症状(NMS)已引起人们的重视。NMS主要包括抑郁、焦虑、痴呆、睡眠障碍、自主神经功能障碍、嗅觉减退等。NMS在临床上易被忽视，这些症状若未得到有效治疗，也可明显影响运动症状的疗效，对PD患者的生活质量有显著影响，所以尽早发现这些症状并有效干预就显得十分重要。

1 抑郁

抑郁是重要的预测PD患者整体生活质量的症状，也是受关注最多的NMS。Reijnders等〔2〕进行大量的文献研究发现，约35%的PD患者有显著的抑郁症状，绝大多数为轻～中度，其核心特点是情绪低落、心境快感缺乏。一项回顾性研究表明，在确诊PD之前，约9.2%的患者已经有抑郁症状〔3〕，因此可以说，抑郁是较肯定的运动前期症状。李惠兰等〔4〕的研究显示:女性、丧偶、家属不支持、统一PD评定量表(UPDRS)Ⅲ评分高和未应用多巴胺(DA)受体激动剂治疗是PD的抑郁的危险因素，而年龄、文化程度、病程、职业、经济状况、既往疾病、吸烟、饮酒、家族史等因素则无统计学意义。很多符合抑郁标准的患者并未得到治疗，或治疗不规范。PD的运动症状治疗应该优先于抗抑郁治疗，除非患者的抑郁症状特别严重，需密切关注其发展情况〔5〕。目前针对该抑郁症状治疗药物主要有5－羟色胺(5－HT)再摄取抑制剂(SSR－Is)、三环类抗抑郁剂(TCAs)、DA 受体激动剂及中医中药等。国内多项研究表明〔6，7〕，SSR－Is如舍曲林、帕罗西汀等对抑郁症状改善显著，且副作用小。三环类药物治疗抑郁已有较长的历史，虽有较好的作用，但是其抗胆碱不良反应明显，加重精神症状且可能引起直立性低血压，在临床上年轻患者可考虑选用，而老年人则需慎用。此外，有多项研究〔8～10〕表明，普拉克索在治疗PD的抑郁也有显著效果，该药可以改善PD伴发的抑郁、情感缺乏、双相障碍等。目前，推荐使用其治疗同时患有抑郁和运动障碍的患者〔5〕。

2 焦虑

有证据表明，高达40%的PD患者受到焦虑的困扰〔11〕。焦虑对患者的生活质量影响较大，但目前对其研究较少。通常表现为恐慌症、广泛性焦虑障碍和社交恐惧症，约14% ～65%的PD患者有焦虑和抑郁症状共存〔12，13〕。焦虑往往发生在运动症状的“关”期，也可以独立波动。焦虑与抑郁相比，承担了更多的生理和心理的压力，对患者的影响更大。在焦虑的治疗上一直没有系统的大规模的药物研究。苯二氮艹卓类药物对焦虑有一定的效果，但需谨慎使用，注意其不良反应，如认知、睡眠障碍和自主神经功能障碍等。SSR－Is可用于该症状的治疗，但疗效尚未得到证实。

3 淡漠

淡漠目前已被确定为PD的一个特征性症状，可能与抑郁有不同的发病机制。淡漠虽然已经与抑郁分离作为一个独立的症状，但他们也可以重叠。与抑郁不同，情感淡漠的患者总体上表现为一种漠不关心的状态，其心境为中性，而抑郁患者的心境明显为负性，属于负性情绪的增强。淡漠在PD的发生率范围为17% ～70%不等。Oguru等〔14〕研究150名PD患者发现，其中60%有淡漠现象，56%有抑郁症状，43%患有两种症状并存。Pluck等〔15〕将同等残疾程度的PD患者和骨性关节炎患者进行对照，发现PD患者较骨性关节炎患者有明显的淡漠，提示淡漠的发生机制也与神经细胞变性缺失有关。情感淡漠的实质是动机缺乏，这与认知功能、意识水平和情绪关系不大。目前对淡漠的诊断标准尺度不尽相同，大致包括动机缺乏、对新事物的兴趣缺失、缺乏情感反应、漠不关心等等。淡漠也与认知功能障碍有关，且胆碱酯酶抑制剂的疗效已经得到证实〔16〕。对PD淡漠的具体治疗的研究较少，可能的药物包括DA受体激动剂、兴奋剂等。也有报道提出，淡漠与游离睾酮水平相关，但与此相关的治疗方法尚无进一步的研究。

4 精神症状

PD患者约有20%～40%存在精神症状，对临床治疗来说是个巨大的挑战，因为许多抗精神病药物可能会诱导或加重PD的运动症状。PD患者的精神症状通常出现较晚，主要出现在长期治疗的患者中。最突出的症状是幻觉和妄想，其中视幻觉最常见，约16% ～37%，幻听0% ～22%，妄想1% ～7%〔17〕，其中可合并认知功能障碍、抑郁或睡眠障碍等。幻觉通常是刻板的，没有实在的情感内容。最初患者尚有洞察力，此种幻觉对其直接影响可能是良性的，但是预后不佳，因为它可以增加痴呆的风险，加重精神症状，且会增加死亡率〔18〕。治疗的重点在于兼顾运动症状的同时减少精神症状发生的频率和严重程度。在保证患者基本活动能力的情况下尽可能减少抗PD药物的应用;如果精神症状仍没有缓解，再加用抗精神病药物。目前唯一证明有效的药物为氯氮平，除治疗精神症状外，尚有加强抗PD药物的治疗作用。许多医生认为喹硫平是有效的，但是还没有足够明确的证据〔19〕。

5 PD痴呆(PDD)

大多数研究报告提出，从诊断PD到出现PDD约有10年的时间。有两项关于PD认知障碍的发病率研究结果非常相似:在悉尼的一项研究中〔20〕，PD患者的PDD患病率从随访5年时的28%增加到15年后的48%，20年时更是高达83%。在另外一项研究中〔21〕，PD发病10年PDD的患病率为28%，随访至发病17年时发展到了78%。PDD通常被认为是皮层下痴呆的典型代表，其核心症状是执行功能障碍。主要表现有记忆障碍、思维迟钝、视空间障碍、定向障碍及执行功能障碍。发病年龄晚、有痴呆家族史、严重的锥体外系症状、教育水平低、视幻觉、抑郁、强直少动、睡眠障碍等被认为是PDD的危险因素。

抗PD药物可能会加重认知功能障碍，所以要在控制运动症状同时尽量注意认知功能的下降，如果没有其他导致认知功能障碍的原因，PD药物应按下列顺序逐渐减少:抗胆碱能药物、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂、儿茶酚胺氧化甲基转移酶(COMT)抑制剂，最后是单胺氧化酶B(MAO－B)抑制剂。

Emre等〔22〕进行了一项针对390例PDD患者的药物临床研究，结果显示，与AD相比，卡巴拉汀对PDD的疗效相当甚至更胜一筹，而且不加重PD运动症状，它是在治疗帕金森认知功能障碍的药物中唯一经过食品和药物管理局(FDA)批准的胆碱酯酶抑制剂。

6 嗅觉障碍

嗅觉障碍是PD的一个早期症状。胆碱、血清素和去甲肾上腺素系统的损害与此有重要关系，它们与DA系统功能的失调相互关联，从而导致嗅觉的障碍〔23〕。其患病率约为45% ～90%，Haehner等〔24〕的研究数据表示，超过96%的PD患者被诊断患有嗅觉缺失，超过80%的PD患者嗅觉严重缺失或全失，也有极少数存在嗅觉倒错。嗅觉检测能大大提高PD的诊断的准确性。

7 疼痛

疼痛也是降低PD患者生活质量的一个主要原因，发生率超过80%〔25〕。其确切机制仍不清楚。该症状可分为几个亚型:骨骼肌疼痛、运动障碍性疼痛、根性疼痛、中枢性疼痛等，最常见的疼痛类型是骨骼肌疼痛和运动障碍性疼痛〔26〕，也有口腔和生殖器疼痛的报道。它们可以在运动症状出现之前几年出现，也可以在诊断PD之后出现。骨骼肌疼痛往往影响最先出现运动症状的一侧肢体，可能与肌强直、骨骼畸形、机械因素有关。由肌张力障碍形成的固定重复的姿势是运动障碍性疼痛的主要原因〔27〕。运动及物理疗法对治疗有效，可防止肌肉挛缩。传统的镇痛药物，如非类固醇类药物，也可缓解症状。左旋多巴在治疗肌强直和运动障碍的同时也可以改善运动障碍性疼痛。肉毒毒素可有效治疗局限性肌张力障碍。

8 睡眠障碍

PD睡眠障碍患病率估计在65% ～95%〔28〕，主要包括白天过度睡眠、失眠、快速动眼睡眠障碍和睡眠相关的呼吸障碍。包括精神症状、认知功能障碍、药物、昼夜循环中断等多种因素导致睡眠障碍〔29〕。病理生理上主要是由于疾病进展过程中降低了丘脑的兴奋性，影响脑干的睡眠调节中枢，其次是由于药物的副作用引起的，最后是独立的、与年龄相关的睡眠障碍。基于临床和多导睡眠图的研究，有研究者指出:DA在觉醒状态的维持和调节睡眠的动态平衡上起到重要作用〔30〕。多导睡眠图是目前公认的诊断标准，它可以提供实际的睡眠状态，包括睡眠效率、潜伏期、睡眠结构等详细信息，但此种方法对设备的要求较高，问卷调查作为一种替代的方法，已广泛展开。对于睡眠障碍不同的亚型治疗方法也不相同，对白天过度睡眠的患者需恢复其睡眠周期，若是药物副作用引起则需要中止或改变用药，也可以应用兴奋性药物如莫非达尼或哌甲酯(利他林)。对快速动眼睡眠行为障碍可以应用氯硝西泮，存在呼吸障碍的患者则需要以对症治疗为主。

9 自主神经功能异常

PD的自主神经功能异常主要有体位性低血压、便秘、膀胱功能障碍等。体位性低血压是最常见的心血管症状，在PD中患病率高达58%〔31〕。正常情况下，如果血压下降，为维持血压会引起反射性的血管收缩，但在PD病人其血管压力感受器的作用缺乏或减弱，引起低血压。心脏交感神经去甲肾上腺素能神经的功能障碍，也是引起体位性低血压的重要原因。该症状应首先采取非药物治疗，避免迅速改变姿势或长时间站立、多饮水、加强腰腹部和下肢的肌肉锻炼可以帮助维持血压〔32〕。药物治疗上是使用肾上腺受体激动剂，最常用的是米多君，严重情况下可能需要糖皮质激素、奥曲肽等治疗。

泌尿系统症状在PD中的发生率约为60%，包括夜尿、排尿困难、尿频、尿急和尿失禁等〔33〕。治疗上对不同的患者有不同的药物选择。DA能药物可以改善尿潴留患者的症状，但是需注意的是长期应用会引起DA受体下调且过度敏感，则会产生相反的效果〔34〕。抗胆碱能药物通常作为治疗尿频、尿急等的一线药物，但需对其不良反应加以关注，主要有尿潴留、口干、便秘、幻觉等，在中老年患者有上述症状时，需慎用此类药物。超过半数的PD患者存在肠道功能紊乱，主要包括流涎、食管蠕动和胃排空延迟、便秘、腹泻、大便失禁等〔33〕。虽然PD患者的唾液产生减少，但吞咽功能受损，最终出现流涎〔35〕。多巴胺能药物及其受体阻滞剂、血清素药物等均可用于肠道功能紊乱的治疗。自主神经功能障碍还包括性功能障碍及皮肤的异常等等。

10 小结

PD的NMS严重影响PD患者的身体健康及生活质量，如果能够早发现早诊断并且给予合理的治疗，则可以极大地提高PD患者的生存质量，减轻社会家庭的负担。但这些NMS非常复杂，尚需进一步的研究，提出可靠的诊断标准，提供相对规范的治疗原则。

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