雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的研究进展

管 立

(1.河北大学药学院，河北保定071002;2.河北省药物质量分析控制重点实验室，河北保定071002)

雷公藤多苷是卫茅科雷公藤属植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.的根部提取混合物，具有抗炎、免疫抑制等药理作用［1］，其主要活性成分包括雷公藤甲素 (triptolide，雷公藤内酯醇)、雷公藤乙素 (tripdiolide，雷公藤内酯二醇)、雷公藤红素 (celastrol，南蛇藤素)等。

糖尿病肾病 (diabetes nephropathy，DN)是糖尿病重要的微血管并发症，肾组织出现肾小球硬化等病理改变，蛋白尿进行性增加，最终导致终末期肾病。目前临床治疗糖尿病肾病的首选药是血管紧张素转化酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (angiotensin II receptor blockers，ARB)［2］，这两种药物可以降低患者微量尿蛋白的排出，延缓病变进展速度，但对于大量蛋白尿伴有肾功能不全的糖尿病肾病患者，疗效欠佳。雷公藤多苷治疗肾脏疾病已有30余年的时间，用于改善肾小球肾炎蛋白尿疗效确切［3］。近年来，临床使用雷公藤多苷治疗糖尿病肾病取得了一定的进展，现综述如下。

1 治疗糖尿病肾病的临床疗效研究

目前，已有多个关于雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的临床研究报道。吴蔚桦等［4］对2010年之前的临床研究进行了系统评价，通过对12个随机对照试验共862例糖尿病肾病患者进行Meta分析，结果显示雷公藤多苷在降低糖尿病肾病患者24 h尿蛋白、24 h尿白蛋白排泄率上优于常规治疗，表明雷公藤多苷是治疗糖尿病肾病的有效药物。

临床研究显示，雷公藤多苷治疗糖尿病肾病蛋白尿，比ACEI、ARB更加有效。崔培霞［5］使用雷公藤多苷60 mg/d治疗尿蛋白≥0.7 g/24 h的糖尿病肾病患者，疗程3个月，结果患者的24 h尿蛋白较治疗前减少 (P＜0.05)，与应用ACEI或ARB的对照组相比，尿蛋白下降更明显 (P＜0.05)。另有研究证实，雷公藤多苷对于ARB治疗效果不佳的大量蛋白尿糖尿病肾病患者有效。葛永纯等［6］选取尿蛋白≥2.5 g/24 h的糖尿病肾病患者进行临床实验，治疗组给予雷公藤多苷120 mg/d治疗3个月后减量至60 mg/d维持治疗3个月，对照组给予缬沙坦160 mg/d治疗6个月。结果显示治疗组尿蛋白较治疗前明显下降，第1、第3、第6月平均下降幅度分别为32.9%、38.8%和34.3%;对照组尿蛋白无明显下降，甚至到第6月时出现上升趋势。并且治疗组血清肌酐 (SCr)上升速度缓于ARB组 (P＜0.05)，肾小球滤过率评估值 (eGFR)下降幅度小于ARB组 (P＜0.05)。研究表明雷公藤多苷在治疗糖尿病肾病大量蛋白尿、延缓糖尿病肾病肾功能恶化方面疗效优于ARB。

雷公藤多苷对于发展为终末期肾病的糖尿病肾病患者也有作用。沈伟钢等［7］选取糖尿病终末期肾病患者进行临床实验，治疗组使用雷公藤多苷60 mg/d加腹膜透析治疗，对照组使用单纯腹膜透析治疗。3个月后，治疗组24 h尿蛋白定量明显下降，尿量增加，血清白蛋白上升 (P＜0.01)，对照组则未见明显改善 (P＞0.05)。表明雷公藤多苷用于糖尿病肾病腹膜透析患者能有效的减少尿蛋白，纠正低蛋白血症，改善营养状况。

雷公藤多苷亦可与ACEI或ARB联合用于糖尿病肾病的治疗。赵润英等［8］使用雷公藤多苷60 mg/d联合缬沙坦治疗临床期糖尿病肾病患者3个月，王芳等［9］使用雷公藤多苷60 mg/d联合卡托普利、厄贝沙坦治疗临床期糖尿病肾病患者8周，结果均显示，与只使用ACEI、ARB的对照组比较，治疗组降低尿蛋白的疗效更强，提示雷公藤多苷与ACEI、ARB类药物联合使用，可从不同的机制发挥作用，从而增强疗效。

已有研究证实，在一定的剂量范围内，雷公藤多苷的疗效随用药剂量的增加而增强［10］。但由于雷公藤多苷的毒性问题，应注意其使用剂量、疗程。现有研究中，雷公藤多苷单用或与ACEI、ARB合用的常用的剂量为60 mg/d，疗程3～6个月为主。现有报道的最短疗程是使用雷公藤多苷60 mg/d治疗1个月，24 h尿蛋白明显下降［10］。现有报道的最高剂量是雷公藤多苷120 mg/d治疗3个月后减量至60 mg/d维持治疗3个月，对大量蛋白尿有效且绝大多数受试者耐受［6］。为了减轻不良反应，部分研究在用药过程中进行了剂量调整，在用药4周至3个月后减量，或在用药4周后停2周服2周。也有些研究在患者出现不良反应后减量或在服用雷公藤多苷2周内复查肝功能及血常规，如出现转氨酶升高超过正常值2.5倍或外周血白细胞计数＜3.5×109/L暂停用雷公藤多苷，经治疗恢复正常后继续服用［5，8］。

雷公藤多苷的不良反应主要是骨髓抑制、肝损害及性腺损害等［11］。在上述用药方案下，未发现雷公藤多苷引起糖尿病肾病患者严重不良反应的报道。肝功能异常是治疗中最常见的不良反应，一般常出现转氨酶轻度升高，不超过正常值的2.5倍，发生率为5% ～8%［5，12］，在减量或加服保肝药后可恢复［13-14］;个别可能出现转氨酶严重升高，超过正常值的2.5倍，停用雷公藤多苷并给予保肝药物治疗后也可恢复正常［15］。患者可出现腹胀、恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应，发生率为2%～12%，均能耐受无需减量，可自行缓解或给予对症治疗［6，16］。多数临床研究未出现患者白细胞变化，个别实验出现1～2例白细胞下降［6，15，17］，停药后可恢复正常。有研究报道，雷公藤多苷可使女性患者出现月经紊乱［18-19］，发生率最高可超过实验中育龄妇女的50%，但服用调经中药后月经均恢复［20-21］，由于糖尿病肾病患者多数为中老年人，没有生育要求，因此不会引起严重不良后果。

2 治疗糖尿病肾病的机制探讨

目前糖尿病肾病发病的确切机制仍未完全明确，普遍认为是代谢紊乱、肾脏血流动力学改变以及遗传因素等共同作用的结果［22］。炎症被认为是参与糖尿病肾病发生、发展的重要因素之一，既可以作为单独的机制发挥作用，也可作为其他发病机制的下游环节促进糖尿病肾病的进展［23-24］。雷公藤多苷具有强大的抗炎作用，其通过哪些具体环节治疗糖尿病肾病已有多个研究进行了探讨。在进行动物及体外研究时，经常使用雷公藤多苷活性最强的有效成分雷公藤甲素进行实验。

2.1 抑制炎症 巨噬细胞在肾组织的广泛浸润是糖尿病肾病早期炎症反应的主要特征，也是糖尿病肾病进展的中心环节［25］。巨噬细胞具有强大的吞噬功能并能释放多种炎症因子，研究证实抑制巨噬细胞在肾脏的浸润与活化，可以明显减轻肾损伤。单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)是单核/巨噬细胞最强的特异性趋化因子，由巨噬细胞、内皮细胞等多种细胞产生，其作用是趋化单核细胞至炎症部位，并与单核细胞上的MCP-1受体结合，产生巨噬细胞迁移与活化。MCP-1是引起巨噬细胞在肾脏浸润的重要因子，其水平升高与肾脏病变及尿蛋白的严重程度呈正相关。宋海翔等［26］研究表明，糖尿病肾病患者尿MCP-1水平显著高于健康人 (P＜0.01)，经雷公藤多苷治疗后尿MCP-1显著下降 (P＜0.05)。雷公藤甲素被证实可明显抑制糖尿病大鼠肾组织的巨噬细胞浸润，并下调肾脏组织MCP-1 mRNA的过度表达［27］。

细胞间黏附分子-1(Intercellular Adhesion Molecule-1，ICAM-1)分布于细胞表面或细胞外基质中，可介导巨噬细胞在肾脏组织的浸润，并增强白细胞与肾血管内皮细胞的黏附，加重血管内皮细胞损伤。ICAM-1脱落溶解进入血液成为血清可溶性细胞间黏附分子-1(Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1，sICAM-1)［28］。血清 sICAM-1 水平与细胞表面的ICAM-1分子数量呈正比。李佃淳等［29］研究发现虽然雷公藤多苷和依那普利均可明显减低糖尿病肾病患者的尿蛋白，但是使用雷公藤多苷治疗的治疗组血清sICAM-1水平较治疗前降低，而使用依那普利的对照组治疗前、后无明显变化，推断雷公藤多苷通过免疫抑制，抑制细胞表面ICAM-1的合成，从而发挥抗炎作用，进而减少患者尿蛋白的排出。

2.2 抑制TGF-β1等细胞因子，减轻病理改变 糖尿病肾病的病理改变以肾小球硬化为主要特征，包括肾小球肥大、肾小球基底膜增厚、系膜细胞增殖、细胞外基质聚积等。肾小球硬化是多种因素共同作用的结果，其中炎症被发现是加剧肾小球硬化的重要因素［30］。转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是介导糖尿病肾病早期病理变化的关键性细胞因子，通过诱导Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型胶原及蛋白多糖的合成，抑制胶原酶、丝氨酸蛋白酶、增加金属蛋白酶组织抑制因子的表达，引起肾小球硬化等病理改变，成为糖尿病肾病病理变化的启动枢纽［31］。肾小管上皮细胞、成纤维细胞、系膜细胞等在受到损伤时均能分泌TGF-β1，活化的巨噬细胞本身分泌大量TGF-β1，且刺激系膜细胞分泌TGF-β1。

张慧兰等［32］研究发现雷公藤多苷能够减轻糖尿病肾脏大鼠的肾脏病理变化，使肾小球内细胞总数和细胞外基质所占面积明显减少。α-平滑肌肌动蛋白 (α-smoothmuscle actin，α-SMA)可作为系膜细胞增殖的标志，Ⅰ型胶原的表达可以反映肾小球内细胞外基质聚积的程度。雷公藤多苷使二者明显减少，且作用强于贝那普利。范红英等［33］研究发现雷公藤多苷使糖尿病肾病患者血清和尿液TGF-β1显著降低，且血清和尿液TGF-β1降低与尿蛋白降低呈显著正相关。宋纯东等［34］使用免疫组化检测糖尿病肾病大鼠肾组织TGF-β1表达，糖尿病肾病组大鼠肾组织TGF-β1表达较正常组显著增加 (P＜0.01)，雷公藤多苷组TGF-β1表达减少，24 h尿蛋白减少，肾小球体积明显缩小、肾脏质量及肾脏肥大指数减轻、肾脏病理变化明显改善，与模型组相比，具有显著性差异 (P＜0.01)，并且TGF-β1表达减少与上述指标的改善呈正相关。

结缔组织生长因子 (connective tissue growthfactor，CTGF)是介导TGF-β1活性的下游效应因子，对细胞内外TGF-β信号系统起放大效用。吕海琳等［35］研究发现雷公藤多苷明显降低糖尿病大鼠肾组织CTGF mRNA表达量。另有研究表明雷公藤甲素明显下调糖尿病肾病大鼠TGF-β1，CTGF mRNA及蛋白表达，并且发现TGF-β1与CTGF的表达呈正相关，尿蛋白与CTGF、TGF-β1mRNA表达存在正相关，萎缩肾小管比例及间质纤维化均与TGF-β1及CTGF表达存在正相关 (P＜0.05)，肾小管-间质内ED-1阳性细胞数与TGF-β1、CTGF的表达呈明显相关［36］，提示雷公藤甲素抗炎与抑制TGF-β1以及减轻肾脏病理改变和尿蛋白之间存在相关性。

此外离体实验证实，雷公藤甲素能明显抑制机械牵张诱导的系膜细胞TGF-β1和血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)的上调，且呈剂量依赖趋势，说明雷公藤甲素对肾小球高内压损伤诱导的 TGF-β1和VEGF过度表达也有抑制作用［37］，提示雷公藤甲素对于糖尿病肾病发病机制中由于肾脏血流动力学改变造成的肾损伤也有作用。

2.3 保护足细胞 足细胞是位于肾小球基底膜最外侧的细胞，是肾小球滤过屏障的重要组成。高糖、局部缺血、炎症等因素可引起足细胞损伤、脱落，从而使肾小球滤过屏障发生改变，导致蛋白尿的产生［38］。Nephrin、Podocin是足细胞表面蛋白，共同构成的裂孔隔膜复合体是肾小球大分子蛋白滤过最后屏障［39］。已经发现Nephrin和Podocin表达的减少与糖尿病肾病患者尿蛋白增加相关［40］。

王倩倩等［41］研究了雷公藤多苷对糖尿病肾病患者尿中足细胞排泄的影响，发现雷公藤多苷治疗的糖尿病肾病患者尿中足细胞的排泄较治疗前显著减少 (P＜0.01)，与ARB治疗的阳性对照组效果没有差异 (P＞0.05)，表明雷公藤多苷可以保护足细胞，减少其损伤、脱落。郑云等［42］使用雷公藤多苷治疗链脲佐菌素 (STZ)造模的1型糖尿病大鼠，模型组24 h尿蛋白排泄量明显增高，经电镜观察足细胞出现足突融合、裂孔隔膜消失、裂孔数目减少等病理改变，免疫荧光显示肾小球Nephrin和Podocin的分布由正常情况下的连续线样分布改变为散在颗粒状分布，且表达强度明显减弱。与模型组比较，雷公藤多苷治疗组24 h尿蛋白排泄量明显减少 (P＜0.01)，足细胞病变明显减轻，肾脏皮质Nephrin和Podocin蛋白表达增高，基本恢复连续的线样分布。马瑞霞等［43］使用雷公藤甲素治疗2型糖尿病肾病大鼠，证实雷公藤甲素可明显增加糖尿病肾病大鼠的足细胞数，减少足细胞损伤，上调肾组织Nephrin的表达，并推测雷公藤甲素可能通过抑制肾组织炎症反应，从而保护足细胞。

3 结语与展望

综上所述，雷公藤多苷通过其强大的抗炎作用，抑制炎症细胞和炎症因子，从而改善肾脏病理变化，保护足细胞，减少尿蛋白。雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的疗效已被多个临床实验证实，且可以与ACEI、ARB联合使用，从不同的机制发挥作用。遗憾的是，目前已有的临床研究样本数较少，随访时间较短。如果能够通过大样本、多中心、高质量、随访时间长的临床研究进一步验证其有效性和安全性，雷公藤多苷可能成为治疗糖尿病肾病的常规药物。

此外，炎症与多种糖尿病并发症的发病关系紧密，可能是造成糖尿病血管病变的共同机制之一［44］。目前已经有人进行了雷公藤多苷治疗糖尿病下肢动脉硬化闭塞症的临床观察［45］和治疗糖尿病心肌病的动物实验研究［46］。雷公藤多苷能否通过其强大的抗炎作用治疗其他的糖尿病并发症，值得进行深入研究。

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