磁共振弥散加权对克-雅氏病早期诊断的意义

曹 笃， 魏有东， 李 琦， 谢 鹏

克-雅氏病(CJD)是一种最常见的人类传染性朊蛋白(prion protein，PrP)所致的中枢神经系统变性疾病，病变主要累及大脑皮质、基底节、丘脑、小脑皮质及脊髓，其中大脑皮质最明显，且目前尚无有效治疗方法。根据WHO的诊断标准，CJD的诊断主要通过脑电图，脑脊液中发现14-3-3蛋白阳性和相应的临床表现即可临床诊断［1］，确诊仍需脑组织活检或尸检，但近年国内外研究发现，在CJD患者发病早期，其脑部磁共振即可出现异常改变，其中DWI相尤为明显，甚至有相当高的特异性。

1 资料与方法

1．1 病例资料 例1:患者，女性，65岁，退休，以“进行性记忆力下降2个月、行走不稳1w”主诉入院，入院前2个月患者无明显诱因自觉头昏，走路不稳，遂入院就诊，行脑部MRI、脑血管造影等，诊断为“多发性腔隙性脑梗死”，给予改善循环等对症治疗，治疗期间逐渐出现记忆力减退，住院11d后，病情未好转即出院。1w前出现走路不稳，近期事情不能记起，少言语，夜间睡觉时突然出现紧张、恐惧，诉有人害她，再次入院。神经系统查体:神清，缄默，表情紧张、恐惧，查体不合作，双侧瞳孔等大等圆，直径约0．3cm，光敏可，双侧鼻唇沟对称，伸舌不配合，颈阻不配合，肌力、肌张力及感觉查体亦不配合，双侧腱反射对称(⧺)，双侧巴氏征阴性。入院后第2天脑电图报告:可见少许θ活动、δ活动，轻度异常EEG。第3天脑部MRI(见图1A)提示:DWI相双侧额叶皮质、左侧尾状核头异常高信号，2个月前MRI(见图1B)DWI双侧额叶亦有同前表现，入院第10天复查脑电图示:反复可见周期性尖波及尖慢波，两侧波幅不对称，遂行腰穿检查，脑脊液送检中国疾控中心查14-3-3蛋白，结果回示阳性。血清神经元特异性烯醇化酶57．07ng/ml。临床诊断为散发型克-雅氏病，对症治疗20d后，患者病情继续加重，嗜睡，去皮质状态，阵发性双上肢肌阵挛，患者家属要求出院，另行就诊。

例2:患者，女性，69岁，农民，以“头晕、头痛，走路不稳18d，饮水呛咳1d”主诉入院，入院18d前无明显诱因头晕、头痛，伴视物旋转，呈持续性，伴恶心、呕吐，呕吐为内容物，伴行走不稳，无耳鸣及听力下降，与转颈无关，3d前逐渐出现言语减少，反应迟钝，不能自行进食、饮水，遂来我院。神经系统查体:神志清楚，查体部分合作，双侧瞳孔等大等圆，直径约0．3cm，对光反应可，颈软，无抵抗，四肢肌力、肌张力不合作，双侧肱二头肌反射(⧻)，余腱反射(+)，感觉查体不合作，左侧 Oppenheim征(+)，Gordon征(+)，Babinski征(－)，右侧病理征(－)。入院第一天脑脊液常规及生化提示:细胞总数209×106/L，有核细胞9．0 ×106/L，蛋白0．41g/L。第2天脑电图提示:可见阵发趋势中高幅θ活动、δ活动，偶见尖波，两侧波幅不对称，左侧波幅增高，同日脑部MRI平扫+增强(见图1C)提示:DWI左侧尾状核头部、枕叶皮层、扣带回后部异常高信号。入院第10天逐渐出现双上肢阵发性肌阵挛，亚木僵状态，同日复查脑电图:可见周期性尖波及尖慢波，波幅不对称。脑脊液送检中国疾控中心，结果回示14-3-3蛋白阴性，建议患者家属行脑组织活检，家属拒绝，临床诊断克-雅氏病，对症治疗26d后患者病情无好转，木僵状态，家属放弃治疗，自动出院。

例3:患者，男性，83岁，退休，以“头晕、行走不稳1个月，动作迟缓8d”主诉入院，入院前1个月，患者无明显诱因出现头晕，伴行走不稳，无视物旋转，无耳鸣、听力下降，无恶心、呕吐。8d前，患者逐渐出现动作迟缓，并刻板重复同一动作，计算能力下降，行走不稳较前有所加重，遂来我院。神经系统查体:神清语晰，对答切题，计算力明显减退，双侧瞳孔等大等圆，直径约0．3cm，对光反应灵敏，颈软，无抵抗，左侧肢体肌力IV级，右侧肢体肌力V级，四肢肌张力正常，双侧腱反射对称(⧺)，双侧感觉对称无减退，病理征未引出。入院第2天脑部MRI提示(见图1D):DWI右侧额顶枕叶皮质异常高信号，第4天动态脑电图检查提示有周期性尖波、尖慢波出现，脑脊液送检中国疾控中心回示14-3-3蛋白阳性。2w后症状逐渐加重，不语，四肢阵发性肌阵挛，临床诊断散发性克-雅氏病。入院26d后病情进行性加重，转入我科ICU继续治疗，患者因肺部感染等并发症于入院第38天抢救无效死亡。

1．2 方法 回顾性分析我院神经内科收治的以上克-雅氏病3例，女性2例，男性1例，年龄分别为65岁、69岁和83岁;分析其临床症状及体征、脑电图和脑脊液中14-3-3蛋白的改变等资料，重点分析其脑部磁共振DWI相改变。

2 结果

2．1 临床症状及体征 本组3例均由走路不稳伴随其他症状起病，如记忆力下降、精神症状、头晕等，后期进展为阵发性肌阵挛、亚木僵、木僵等状态。

2．2 脑电图 3例先后出现PSWC改变。

2．3 脑脊液中14-3-3蛋白:2例阳性，1例阴性。

2．4 头部磁共振DWI3例均有大脑皮质“缎带样”高信号改变，其中2例尾状核头异常高信号。

图1 以上病例资料的头部磁共振DWI表现

3 讨论

CJD是一种最常见的人类传染性朊蛋白(PrP)所致的中枢神经系统变性疾病，其特征性病理学改变是脑的海绵状变性，故又称海绵状脑病，而其病变部位主要累及脑皮质、基底节和脊髓，故又称皮质-纹状体-脊髓变性(corticostriatospinal degeneration)。其病因主要为外源性朊蛋白感染和内源性朊蛋白基因突变。临床上常分为散发型(sCJD)、医源型(iCJD)、家族型(fCJD)和变异型(vCJD)4种类型。临床上绝大多数为散发型，国外报道约占85%，家族型约占5% ～15%，英国有较多变异型报道［2］。

CJD起病多为慢性或亚急性，缓慢进行性发展。主要表现为皮层功能损害、小脑功能障碍、脊髓前角损害和锥体束损害等症状和体征。依据其临床表现大体可分为3个阶段:(1)早期:表现为以精神与智力障碍为主，类似神经衰弱或抑郁症表现，如情感低落、易疲劳、注意力降低、记忆减退、失眠、易激动等;(2)中期:以进行性痴呆、肌阵挛、精神异常、锥体束征和锥体外系表现为最常见，部分患者可以出现视觉症状，且常为首发症状。肌阵挛常被认为是此期特征性表现;(3)晚期:出现二便失禁、无动性缄默、昏迷或皮质强直状态［3］。

CJD患者脑电图检查几乎均有阵发性周期性尖慢波(periodic sharp wave complexes，PSWC)、三相波或棘慢波特征性表现，王锦玲等报道8例CJD，其中有7例脑电图均呈阵发性周期性尖慢综合波，并且随病情进展，逐渐变得明显而持续，而间歇的背景频率逐渐减慢，残存的α波消失，波幅下降至低平［4］。虽然PSWC对CJD的诊断具有重要意义，但由于其出现较晚，且缺乏特异性，须与癫痫小发作、单纯疱疹病毒脑炎等其它周期性发作波鉴别，故其不能为CJD早期诊断提供有意义的支持。

由于脑组织活检或尸检人们不易接受，CJD脑脊液生化的研究成为近年来国内外学者研究的一个热点，其中PrP、14-3-3蛋白、β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)、总 t au 蛋白(T-tau)、磷酸化 t au 蛋白(P-tau)、S100蛋白、神经元烯醇化酶(NSE)、脑型肌酸激酶(CK-BB)、脂肪酸结合蛋白(FABP)以及一些亚型中检测过的其他标志物，其中脑脊液中检测到变异型PrP被认为是CJD的最佳诊断指标，但由于即使通过非常敏感的荧光对比光谱学技术也只在少数CJD患者CSF中发现PrP，使其在临床上的应用难以开展［5］。而经典的14-3-3蛋白近年的假阳性与假阴性报道均在增高，且特异性也不是100%［6］，有报道表明P-tau与PrP发生共定位可为CJD的诊断提供新思路［7］。

既往认为CJD患者早期脑部CT和MRI可无明显异常，中晚期可见脑萎缩及MRI双侧尾状核、壳核T2相对称性均质高信号，T1相可完全正常［3］。Shiga Y等报道在CJD早期MRI的DWI相可见皮质“缎带样”高信号，该沿皮质条带样分布的异常高信号有学者也形象称其为“花边征”，在疾病早期可不对称，但随着病程的发展可逐渐对称分布，其敏感性和特异性分别为92．3%和93．8%，且早于肌阵挛及脑电图PSWC［8］。而Vitali P等的一项样本量为90的随机双盲试验表明DWI在CJD患者早期的敏感性和特异性分别为96%和93%［9］。更有研究结论甚至认为 DWI对 CJD 的敏感性高达 100%［10，11］，与本组3例患者的DWI表现相符，但是由于该报道及本组样本量均太小，此结论的可靠性有待增加样本量后进一步证实。而还有报道认为在临床症状出现之前，DWI即可有皮质异常高信号出现［8，12］，而本文中3例患者均未在临床症状出现前行脑部MRI检查，故只能猜想可能于临床症状出现前DWI已有上述改变。Shiga Y等认为病程早期DWI异常改变并不伴随CJD的整个病程，在病程晚期，一般为4～8个月后，早期某些部位的DWI高信号会逐渐消失，特别是皮层区域［8，13］。其产生的机制目前尚不完全清楚，Lim CC等认为CJD患者在神经元细胞海绵状变性过程中细胞间孔隙减少，从而造成水分子在空泡中发生细胞内隔室化而弥散受限，另外疏水性朊蛋白的淀粉样沉积也限制了水分子的自由弥散［14］。

CJD的脑组织活检(尸检)病理学特点主要是脑组织海绵样变，皮质、基底节和脊髓萎缩变性;显微镜下可见神经元丢失、星形胶质细胞增生、海绵状变性，即细胞胞浆中空泡形成和感染脑组织内可发现异常PrP淀粉样斑块，无炎症反应;电镜显示这些空泡系神经元的囊性扩张和神经膜的局灶性坏死，其泡内有细胞膜碎片相似的卷曲结构［2］。

由于目前大多数年轻临床医师对CJD患者早期时磁共振DWI此特征性表现无意识，易造成该疾病早期的漏诊或误诊。现综合目前国内外众多研究者观点及本文作者于临床工作中收治的此3例患者的影像学及其他检查结果可认为，CJD患者的DWI相可先于脑电图和脑脊液中14-3-3蛋白出现异常改变，甚至在临床症状尚未出现时即有异常高信号出现，若临床上有以视力障碍、走路不稳、记忆力减退、精神行为异常等症状就诊的患者，且其脑部磁共振DWI有皮质“缎带样”异常高信号出现，应高度警惕并首先考虑CJD，甚至高度疑诊，并密切随访其脑电图及脑脊液中14-3-3蛋白。同时我们也建议应将DWI扫描的异常高信号作为重要指标之一写入诊断标准［9，15］，支持CJD的早期临床诊断。CJD目前仍无有效治疗，只有尽早诊断，并加强临床护理，预防并发症以延长患者存活时间，并尽可能避免医源性传播。

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