不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制和治疗进展

陈新莉

不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制和治疗进展

陈新莉

随着广谱抗生素的广泛应用，不动杆菌的耐药性正逐年增强，尤其是耐碳青霉烯类抗生素不动杆菌的出现，给临床治疗带来很大的困扰。本文对耐碳青霉烯类抗生素不动杆菌的耐药机制作了阐述，并探讨其治疗进展。

不动杆菌;碳青霉烯类;抗生素;耐药性

不动杆菌广泛存在于外界环境中，容易在潮湿处生存繁衍，还因为粘附能力强而大量分布在各类医用材料上，成为医院贮菌感染的重要源头。不动杆菌分为7个种17个基因型，传播途径主要有接触传播及空气传播，医院里的医疗器械和医务人员双手是传播媒介。临床医师经常选择用碳青霉烯类抗生素治疗不动杆菌感染。随着广谱抗生素的广泛应用，不动杆菌的耐药性正逐年增强，尤其是耐碳青霉烯类抗生素不动杆菌的出现，给临床治疗带来很多困扰。因此，对不动杆菌耐碳青霉烯类抗生素机制的研究以及如何治疗才能减少耐药菌株的产生，已成为当今相关临床医师和学者研究的重点。本文主要探讨了不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制和治疗进展，现综述如下：

1 碳青霉烯酶

不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制主要是因为碳青霉烯酶的产生。碳青霉烯酶是有不动杆菌质粒或者染色体编码的能够明显水解亚胺培南或美洛培南的一类β-内酰胺酶［1］。碳青霉烯酶根据 Ambler分子可分为三类：①A类，为丝氨酸酶，属于Bush分群中的第2f组，多见于肠杆菌科细菌;②B类，为金属β-内酰胺酶，属于Bush分群中的第3组，常见于不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠杆菌科细菌;③D类，为丝氨酸蛋白酶，属于Bush分群中的第2 d组，见于不动杆菌［2］。不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制主要在于B类酶和D类酶，A类酶则涉及较少［3］。

1.1 A类酶

A类碳青霉烯酶比较少见，主要是青霉素酶，可以对氨曲南、碳青霉烯类及所有青霉素类耐药，但对第三代头孢菌素一般表现敏感。抑制A类酶可以选用克拉维酸、三唑巴坦等药物［4］。

1.2 B类酶

金属β-内酰胺酶的活性位点处有锌离子，所以也称为金属酶。B类酶能水解大多数的β-内酰胺类的抗生素，如青霉素类、头孢菌素类，也包括碳青霉烯类的美洛培南、亚胺培南等药物［5］。抑制B类酶不能用一般的酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等，但可以选用金属螯合剂依地酸(EDTA)。据国外实验报道，B类酶能水解除氨曲南以外的全部β-内酰胺类的抗菌药［6］，而且其耐药性还可以在不同菌株和不同菌种间传播，对临床医师选择治疗方案和控制抗生素耐药性提出了很大挑战。

1.3 D类酶

又称为OXA型碳青霉烯酶，目前发现的D类酶有很多种，包括 OXA-21、OXA-23 ～ OXA27、OXA-40、OXA-51、OXA-58、OXA69等［7］。不同的 D 类酶耐药性也不同，其中OXA-23～OXA27对碳青霉烯类抗生素的耐药性较差，但也有存在其他耐药机制的可能［8］;OXA-40对亚胺培南、头孢他啶耐药性强，而且对一般酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等也存在耐药机制;OXA-58对亚胺培南、青霉素类及苯唑西林等药物耐药性强，但对第三代头孢菌素表现敏感［9］。

2 外膜通透性改变

药物能否穿过外膜作用于内是β-内酰胺类抗生素发挥疗效的关键，而正因为有外膜蛋白组成的充水通道才可以吸收含亲水分子的β-内酰胺类抗生素进入细胞内。一旦外膜蛋白缺失或者改变，外膜通透性降低就影响着抗生素进入细胞发挥作用，从而使细菌的耐药性增强。使用水杨酸钠处理亚胺培南敏感株，发现IMP敏感株28.77 kUOMP表达下降，并且IMP的MIC从0.5 μg/ml(无水杨酸)上升到16 μg/ml(16 mmol/L水杨酸)，从而可以推断此蛋白的缺失与IMP抗性有关。

3 作用靶位改变

β-内酰胺类抗生素进入细胞后通过作用于内膜上的青霉素结合蛋白以发挥疗效。作用靶位的改变，包括青霉素结合蛋白数量变化、亲和力降低及诱导型青霉素结合蛋白的产生等，均可使抗生素结合变少甚至不能结合，从而影响抗生素发挥作用，产生耐药性。国外有研究耐亚胺培南的不动杆菌时发现23.81 kU的青霉素结合蛋白对青霉素C14有很高的亲和力，当亚胺培南浓度增至8倍MIC时，也不能饱和，因此可以推断青霉素结合蛋白造成耐药性。

4 主动外排

药物的主动外排是由于不动杆菌中主动外排泵的作用，导致产生多重耐药性，但可以被泵抑制剂所抑制。

总之，不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制复杂，耐药性逐年增强，临床医师在选择抗生素时应合理谨慎。细菌的耐药性是抗生素大量应用的结果，因此对耐碳青霉烯类不动杆菌的治疗要严格控制亚胺培南、美洛培南、西司他丁等药物的使用。此外舒巴坦与碳青霉烯类联合应用对不动杆菌感染有很好的治疗协同作用。我们以后应加强不动杆菌监测，深入研究耐药机制，合理使用抗生素，从而减少细菌耐药性。

［1］何崇旻.不动杆菌耐碳青霉烯类抗生素机制的研究进展.中国医学文摘，2005，26(1)：121-123.

［2］杨雪静，李向阳.不动杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制的研究进展.国外医学临床生物化学与检验学分册，2004，25：42-44.

［3］王辉，陈民钓.碳青霉烯酶：未来困扰我们的难题.中华内科杂志，2003，42：354-356.

［4］耿治英.不动杆菌耐碳青霉烯类抗生素机制的研究进展.国外医药抗生素分册，2005，26(4)：184-189.

［5］李家泰.临床药理学.第一版.北京：人民卫生出版社，2001：636.

［6］Lee K，Lim YS，Yong D，et al.Evaluation of the hodge test and the imipenem-EDTA double-disk synergy test for differentiating metallo-β-lactamase-producing isolates of Pseudomonas spp and Acinetobacter spp.J Clin Microbiol，2003，41(10)：4623.

［7］张维，柳开忠.不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制和治疗进展.浙江大学学报(医学版)，2010，39(5)：542-547.

［8］Jan WR，Niels H.OXA-type carbapenemases.J Antimicrob Chemother，2006，57(3)：383.

［9］Poirel L，Marque S，Heritier C，et al.OXA-58，a novel class D betalactamase involved in resistance to carbapenems in Acinetobacter baumannii.Antimicrob Agents Chemother，2005，49(1)：202-208.

510160 广州市荔湾区第二人民医院