甘草及其制剂的主要不良反应研究

吴 涛 刘 然 陆伟姬 金 馨 晏 红 杨晓东

(1.普仁医院，北京100062 2.积水潭医院 3.丰盛医院 4.劲松医院 5.朝阳医院 )

甘草作为常用中草药之一，来源于豆科植物甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）、胀果甘草（Glycyrrhiza inflate Bta.）或光果甘草（Glycyrrhiza glabra L.）的干燥根及根茎。其味甘，性平，具补中益气、润肺祛痰、清热解毒、调和诸药之功。甘草在古代文献中均记载无毒，并称其具有解毒作用。因其和百药解百毒，在当今的处方中最为常用，几乎张张处方都有。

在现代临床应用中，甘草及其制剂（复方甘草片、复方甘草合剂、甘草甜素片、甘草甜素注射剂、甘草酸单铵等）有明显的治疗疾病作用，现多用以治疗脾胃虚弱的慢性胃肠炎、心律失常、肺气虚的气管炎以及热毒壅盛的咽炎等。

主要不良反应

《中国药典》规定甘草的处方用量为1.5～9g，而实际处方中用量多为10～15g。随着甘草及其制剂应用的日趋广泛，如应用不当也可引起多系统的不良反应，如：①内分泌系统毒性反应：出现假性醛固酮增多症，少数病人出现肥胖，甚至非哺乳期妇女泌乳等内分泌系统的紊乱。②心血管系统毒性反应：血压升高等。③对水、电解质的影响：出现低血钾等。④神经、精神系统毒性反应：头痛、头晕、记忆力减退、肌肉无力、意识障碍、昏迷等，个别病人可诱发精神病等。⑤生殖系统毒性反应：女性乳腺肿大，男性阳痿等。⑥还可出现过敏反应，以荨麻疹型药疹为多见，诱发哮喘发作、过敏性休克、恶心、腹泻、呕吐等胃肠道反应［1］。以下对较常见的主要不良反应及其病症做深入探讨。

1.假性醛固酮增多症。假性醛固酮增多症是甘草及其制剂的主要不良反应之一。在大量服用或小剂量长期服用时可引起假性醛固酮增多症，停服后症状缓解。

据日本有关报道，甘草酸每日剂量超过500mg，连续服用1个月即产生假性醛固酮增多症。每日剂量250mg时，有的也会出现相关症状［2］。法国图卢兹拉格拉沃医院有病例报告在使用了大量的甘草后，血液分析结果显示醛固酮160ng／L（正常值平均26±10ng／L），病例结论即为甘草毒性副作用引起的假性醛固酮增多症。

2.血压升高。临床上甘草及其制剂对心血管系统的影响尤为明显。常引起血压升高、心悸、气短、心律失常，甚至心力衰竭等心血管系统改变。特别是对老年人及患有心血管病和肾病的人更易导致高血压。

1984年我国有报道，在临床中老年患者及贫血患者服用甘草最易产生水肿，尤其是贫血病人，每日服用甘草10g以上，连续4～5天即出现水肿。长期服用复方甘草片也会出现上述症状［2］。Sigurjonsdottir等给予30例正常血压志愿者每天100g甘草，连续口服3周，收缩压平均升高6.5mmHg（1mmHg＝0.133kPa），最高上升达19mmHg［3］。Scali等报道了4例因长期服用含甘草的缓泻剂引起高血压、低血钾的患者［4］。也有报道指出甘草酸类制剂，最快者在用药后30min出现血压升高，最慢者在用药3个月后才出现血压升高，主要表现为头晕、恶心、呕吐等［5］。

3.低血钾。出现低血钾等对水、电解质影响的毒性反应，表现为浮肿、全身乏力，部分病人有尿频、夜尿多、尿潴留等水、电解质代谢障碍。

有报道新西兰曾有14人，每天服用甘草100～200g（相当于甘草次酸0.7～1.4g），1～4周后血钾浓度出现急剧下降，血浆中的结晶凝乳酶活性明显减弱，其中4人患有低血钾症，尿中醛固酮浓度也明显下降。国内近期已有数百例复方甘草酸苷片致低血钾的病例报告。

配伍应用

1.配伍禁忌。在应用甘草及其制剂过程中应谨慎对待，特别是在配伍应用时，尽量避免产生毒副反应。在与强心甙类药物合用时，因其具有潴钠排钾作用，使体内钾离子减少，心肌兴奋，提高机体对强心甙的敏感性，易诱发强心甙中毒。与西药排钾性利尿药，如氢氯噻嗪、利尿酸、速尿、氯噻酮、乙酰唑胺等合用，甘草不仅可减弱其利尿效果，而且两者都可使钾排泄增加，可致严重低血钾和瘫痪。与口服避孕药合用，使甘草次酸的敏感性增强，可致高血压、水肿、低血钾症的发生。

2.药物不良反应（ADR）机理分析。在应用中所出现的诸多配伍禁忌主要是因为甘草的主要成分甘草甜素和甘草次酸。甘草甜素水解后得到甘草次酸，甘草次酸有促肾上腺皮质激素样作用，刺激肾上腺，使内因性类固醇上升，从而促使体内钠、水的增多引起高血压或水肿；甘草次酸能增强肾小管醛固酮活性；甘草次酸对5α及5β类固醇还原酶有明显的抑制作用，使醛固酮的灭活作用受阻；甘草次酸和醛固酮一样能与盐皮质激素受体结合形成醛固酮样作用；甘草次酸能抑制11β羟类固醇脱氢酶的作用，形成类似盐皮质激素过剩的症候群［6］。因此，甘草及其制剂具有明显的盐皮质激素样作用，在大剂量使用时可引起假性醛固酮增多症、低血钾、血压升高、心力衰竭等。

3.使用注意和对策。在应用甘草时要注意：不宜大量久服，每日量在10g以上会引起水肿，用量越大产生水肿的可能性也越大。凡湿浊中阻、胸腹胀满及呕吐者忌用。甘草引起假性醛固酮增多症的个体差异甚大，老年人、心血管疾病者和肾病患者较易发生，有高血压、糖尿病的易使病情加重。为预防或减轻滞钠排钾及浮肿等反应，可配适量的泽泻、茯苓等利水渗湿药，并低盐饮食。若出现不良反应，一般无需治疗，停药后可自行恢复，或采取低糖、低盐、高蛋白饮食及加服氯化钾等措施。在补钾的同时给予安体舒通拮抗剂治疗可以加快恢复，但若继续服用甘草，即使大量补钾、对症治疗，也不能提高血钾浓度，改善中毒症状［7］。此外，粗壮去皮的甘草不良反应较少，而茎梢部分及细小甘草或未去皮的较易引起不良反应。

在国外，甘草已广泛应用于甜点、糖果、烟草、口香糖、茶叶等加工过程中，食品中通常含0.25%以下甘草和0.01%甘草酸铵盐，甘草每日摄入最大的安全量相当于100mg甘草酸。甘草和甘草酸铵盐在美国用于食品通常是公认安全的。口服和适量、短期药用可能是安全的。口服4～6周以上或大剂量应监控［8］。伦敦医院的肾病专家建议“将是否接触甘草及其制剂当成高血压病人临床常规调查的一部分”［9］。日本卫生部管理条例规定，对甘草甜素剂量每天超过100mg或注射甘草的剂量每天超过2.5g的患者，必须予以紧密监控。

根据实验和临床的证据，为避免出现不良反应，甘草甜素（甘草酸的钾盐和钙盐）的可接受量为0.015～0.229mg／kg·d，甘草酸的可接受量为0.2mg／kg·d。

结论

甘草作为临床应用良药，作用得到上千年的临床肯定。但是甘草的用法、用量要依情而异，多加关注药物的不良反应。甘草并非和百药、解百毒，不能将其盲目地广泛用于矫味、解毒、调和诸药，要合理使用并避免毒副作用。

［1］任艳玲，李杨.中药不良反应与预防.长春：吉林科学技术出版社，2006：332－333.

［2］李生洪.甘草不良反应的研究.时珍国医国药，2007，18（8）：2042.

［3］Sigurjonsdottir HA，Ragna rsson J Franzson L，et al，Is blood pressure commonly raised by moderate cinscumption of liquorice.J Hum Hypertens，1995，9（5）：345－348.

［4］Scali M，Pratesi C，Zennaro MC，et al.Pseudohype raldosteronism from Liquorice－containing laxatives.J Endocrinol Invest，1990，13（10）：847.

［5］袁翠英，孔红.甘草酸类制剂不良反应研究进展.农垦医学，2007，29（5）：366.

［6］丁领娟.浅谈甘草的副作用.实用中医药杂志，2006，22（2）：118.

［7］王冬梅，王小娟，郑清莲，等.甘草及其制剂的不良反应.中国药房，2004，15（1）：45.

［8］陈蕙芳.甘草.国外医药·植物药分册，2006，21（5）：228.

［9］祝光礼，赫小龙.部分补虚类中药对血压的影响及处理对策.浙江中西医结合杂志，2009，19（1）：56.