表没食子儿茶素没食子酸酯对心血管疾病防治作用的研究进展*

韩永生， 褚 俊， 葛志明

(1山东大学齐鲁医院心血管内科，山东济南250012;安徽医科大学附属省立医院2急诊内科，3心血管内科，安徽合肥230011)

中国在公元前3 000年以前就有饮用绿茶的记载。现代技术发现绿茶含有大量的茶多酚，儿茶素是茶多酚的主要成分，包括4种单体物质，即表没食子儿茶素没食子酸酯［(－)－epigallocatechin gallate，EGCG］、表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate，ECG)、表没食子儿茶素(epigallocatechin，EGC)和表儿茶素(epicatechin，EC)，其中最主要的活性成分EGCG被认为具有抗癌、减肥、抗糖尿病、抗菌、抗病毒、预防龋齿等作用［1］。大量研究发现饮茶也会减少心血管疾病的发生风险，对心脏具有明确的保护作用，本文就EGCG对心血管疾病的预防作用研究进展进行综述。

1 EGCG阻止动脉粥样硬化发展，预防冠心病

1.1 EGCG通过调节血脂水平和脂蛋白受体功能，延缓动脉粥样硬化的形成和发展 Meta分析显示经常饮茶(每天3杯以上)可以降低心脏病发作风险。流行病学研究发现1 d饮数杯绿茶可以降低人血清低密度脂蛋白(low－density lipoprotein，LDL)水平［2］。Yang等［3］发现，体内给予大鼠绿茶可降低血清总胆固醇而升高高密度脂蛋白(high－density lipoprotein，HDL)水平。EGCG延缓胸导管中［14C］－甘油三油酸酯的淋巴回流，体外实验中EGCG浓度依赖性地抑制胰脂酶活力，减缓甘油三酯吸收，降低餐后高浓度的血甘油三酯含量，减少冠心病的发病风险［4］。

吸烟是动脉粥样硬化的主要危险因素，烟雾暴露显著提高血清中心脏损伤标志物如肌酸激酶MB (creatine kinase MB，CKMB)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)的活性，而降低心肌中这些酶的活性。烟雾暴露大鼠血清总胆固醇、脂肪酸、磷脂、甘油三酯、LDL、极低密度脂蛋白(very low－density lipoprotein，VLDL)显著升高，卵磷脂胆固醇酰基转移酶(cholesterol acyl transferase，LCAT)和HDL减少，心肌中总胆固醇、脂肪酸和甘油三酯含量升高，磷脂、LCAT和脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)含量减少，EGCG给药可以逆转血清和心肌中心脏损伤标志物水平和脂代谢酶活力，恢复异常的脂质构成。相似的是，腹腔注射EGCG明显降低动脉粥样硬化模型大鼠血清总胆固醇、甘油三酯、LDL、VLDL和丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平，升高HDL水平［5］。EGCG可以通过67 kD的层黏连蛋白受体介导脂筏聚簇［6］。

EGCG通过募集泛素化蛋白和3个天然的蛋白酶体靶分子［p27、核抑制因子κBα(inhibitor κBα，IκBα)和Bax］，有效地抑制HepG2细胞和HeLa细胞中蛋白酶体的活性，其选择性抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性，而对胰蛋白酶样活性没有影响。同时时间和浓度依赖性的升高活化胆固醇调节元件结合蛋白2(sterol regulatory element－binding protein 2，SREBP2)水平。SREBP2是调节低密度脂蛋白受体(LDL receptor，LDLR)转录的重要因子，因此，EGCG明显提高HepG2和HeLa细胞中LDLR水平，可能是其降低胆固醇、保护心脏的分子机制之一［7］。

1.2 EGCG通过对抗氧化应激，阻止动脉粥样斑块的形成 虽然上述结果证实EGCG通过调节血脂发挥抗动脉粥样硬化作用，但也有报道称，同时给予正常小鼠和雄性载脂蛋白E缺陷小鼠绿茶提取物后，正常小鼠主动脉胆固醇和甘油三酯水平分别比载脂蛋白E缺陷小鼠降低27%和50%，提示长期摄取绿茶提取物不是通过改变载脂蛋白E缺陷小鼠血脂水平阻止动脉粥样硬化发展的，而可能是通过茶叶潜在的抗氧化作用［8］。EGCG可以抑制内皮细胞诱导的LDL氧化，降低自由基对细胞的损伤，阻止动脉粥样斑块的形成，发挥心脏保护作用［9］。

另一项研究表明，预口服EGCG治疗可以显著降低烟雾暴露大鼠心脏和血清中脂质过氧化物和蛋白碳基水平，升高蛋白巯基、还原型谷胱甘肽、维生素C和维生素E含量，抑制超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽S－转移酶和谷胱甘肽还原酶活性，提高抗氧化能力［10］。此外，EGCG降低烟雾暴露大鼠模型心脏核因子κB(nuclear factor kappa B，NF－κB)、环氧合酶2(cyclooxygenase 2，COX－2)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF－α)和诱生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)等炎性分子表达，提示其通过抑制氧化应激发挥心脏保护作用［5］。EGCG显著恢复动脉粥样硬化模型大鼠降低的平均抗氧化酶活力和平均非酶性抗氧化物水平［10］。

2 EGCG对心肌梗塞的治疗作用

Geleijnse等［11］在荷兰人群中分析发现，增加茶叶摄取对缺血性心脏病具有一级预防作用。目前已经利用异丙肾上腺素(isoprenaline，ISO)诱导的心肌梗塞(myocardial infarction，MI)大鼠模型，对EGCG治疗MI的分子机制进行了深入探讨。

2.1 EGCG抑制MI大鼠血清中心脏标志性酶活力，恢复脂质结构和电解质水平 大鼠每间隔24 h皮下给予ISO 100 mg/kg，给药2 d即导致心脏重量显著增大，血清心脏标志性酶如肌酸激酶、CKMB、LDH、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶等活力升高，而心肌中这些酶却降低。ISO注射同样可以升高LDH同工酶(LDH1和LDH2)活力。在MI大鼠中，Na+/K+ATP酶活力降低但Ca2+和Mg2+ATP酶活力显著升高，K+浓度降低而Na+和Ca2+浓度升高。EGCG预防给药减轻心脏重量、降低血清中上述心脏酶类、膜结合ATP酶、LDH1和LDH2活力，恢复电解质水平［12］。EGCG显著降低MI模型大鼠升高的血清胆固醇、甘油三酯、磷脂、心脏游离脂肪酸、LDL和VLDL水平，升高降低的血清HDL浓度和心脏磷脂水平，同时降低升高的胆固醇/磷脂比率和动脉粥样硬化指数，显著升高降低的HDL/总胆固醇比率。此外，EGCG明显升高MI大鼠降低的LCAT活力，从而阻止脂质积累，调节脂蛋白水平［13］。

2.2 EGCG对MI的保护可能与其抗氧化、膜稳定以及抗线粒体损伤密切相关 进一步研究发现，ISO诱导大鼠的线粒体脂质过氧化反应产物(硫代巴比妥酸反应物和过氧化氢脂质)明显增多，但线粒体抗氧化物(SOD、CAT、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽－S－转移酶、谷胱甘肽还原酶和还原型谷胱甘肽)显著减少，同时三羧酸循环相关酶类，如异柠檬酸盐、琥珀酸、苹果酸和α－酮戊二酸脱氢酶活力降低，MI大鼠心脏线粒体中呼吸链标志性酶类如还原型辅酶Ⅰ(nicotinamide－adenine dinucleotide，NADH)脱氢酶和细胞色素C氧化酶活性均显著降低。EGCG预防给药明显改善这些酶活性的变化，恢复线粒体正常功能。体外实验观察到EGCG对1，1－二苯基－2－三硝基苯肼(DPPH·)、2，2'－连氮基－双(3－乙基苯并二氢噻唑啉－6－磺酸)(ABTS+)、超氧负离子(O－·2)和羟自由基(OH·)等具有清除能力［13］。Dudka等［15］也发现EGCG预防给药显著降低MI大鼠血浆尿酸含量，升高抗氧化酶活性和非酶性抗氧化物水平，增强还原型辅酶Ⅱ(nicotinamide－adenine dinucleotide phosphate，NADPH)细胞色素P450还原酶活性，提高机体的抗氧化能力。MI大鼠血清和心脏中溶酶体酶(β－葡萄糖醛酸酶、β－N－乙酰葡糖胺糖苷酶、β－半乳糖苷酶、组织蛋白酶B和组织蛋白酶D)活力显著增加，线粒体、核、溶酶体和微粒体中β－葡萄糖醛酸酶和组织蛋白酶D活力降低，导致膜稳定性降低。EGCG预防给药阻止了这些酶活力的改变，提示EGCG保护溶酶体膜不受ISO的损伤与其清除自由基和膜稳定作用有关［16］。有研究发现，EGCG可以改善短暂性大脑中动脉闭塞大鼠的前肢功能［17］。老龄高血压大鼠体内的氧化压力增强，是对EGCG治疗反应差甚至产生不良反应的原因［18－19］。

3 EGCG对心脏缺血再灌注的保护作用

初期，EGCG被认为介导NO引起的血管舒张，保护缺血再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)心脏［20］。后继研究发现，EGCG通过结合到心肌肌钙蛋白C(cardiac troponin C，cTnC)的C末端，抑制Ca2+与cTnC结合，对抗心脏收缩反应时其它质子对Ca2+敏感性的抑制作用［21］。EGCG抑制信号转导和转录激活因子－1(signal transducer and activator of transcription 1，STAT－1)磷酸化，降低STAT－1促凋亡靶基因－Fas受体的表达，抑制caspase－3活化，下调Bax和上调Bcl－2蛋白表达，提高Bcl－2/ Bax值，保护心肌细胞不受I/R诱发程序性死亡［22］。EGCG阻止I/R模型大鼠心肌细胞NF－κB和AP1的DNA结合，降低髓过氧化物酶、肌酸磷酸激酶和IL－6水平，对再灌注引起的心肌损伤具有保护作用［23］。EGCG可以缓解I/R引起的炎症反应，减少促炎细胞因子的产生［24］。

离体大鼠心脏I/R模型中，EGCG显著缩小缺血心脏面积，这一作用可以被线粒体KATP(mitochondrial KATP，mKATP)通道非选择性阻滞剂格列本脲(glibenclamide，GLI)或选择性阻滞剂5－羟基癸酸甘油酯所对抗，提示EGCG通过KATP通道尤其是mKATP通道发挥心脏保护作用［25］。EGCG能增加心肌细胞存活率，提高SOD和ATP酶活性，减少心肌细胞LDH和MDA含量，分别联合给予蛋白激酶C (protein kinase C，PKC)阻断剂或Gi/o蛋白拮抗剂后可对抗EGCG的作用，提示EGCG通过清除自由基、抑制心肌细胞PKC和G蛋白保护心肌细胞［26］。

4 EGCG对心肌肥厚的保护作用

压力负荷导致心室结构重建及心力衰竭［26］。EGCG可以有效地减轻心脏重构，阻止心肌细胞凋亡和氧化应激反应，抑制心肌成纤维细胞(cardiac fibroblasts，CFs)的异常增殖而改善心肌重构。组织病理学检查发现EGCG可有效地减轻左心室心肌纤维化程度，超声心动图显示EGCG可以改善左心室收缩期内径和收缩功能［28］。

目前研究多认为EGCG对于心肌保护主要通过抑制氧化应激，抑制心肌肥厚中H2O2诱导端粒缩短而引起的心肌细胞凋亡、端粒重复序列结合因子2 (telomeric repeatbinding factor 2，TRF2)丢失、p53和p21表达的上调、Bcl－2表达的减少;减少血清和心肌中MDA浓度，升高SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH－Px)活力，清除活性氧自由基而调控Ca2+，保护大鼠心室肌细胞Na+通道［29］;恢复新生大鼠心肌细胞在高糖培养中下调的缝隙连接［30］。在肥厚性心肌病小鼠模型中，EGCG作用于cTnC，降低心肌纤维对Ca2+的敏感性，改善心脏舒张功能而恢复离体心脏的心输出量［31］; EGCG剂量依赖性地降低心脏指数，减少血清心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)和内皮素水平，升高血清和心肌中亚硝酸盐浓度，降低肥厚心肌中羟脯氨酸含量、增殖细胞核抗原和c－Myc表达，诱导NO产生，在体内外抑制CFs的增殖［32］;EGCG通过阻断活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)依赖的p38和JNK信号通路抑制NF－κB活力，通过阻断表皮生长因子受体的间接激活并抑制其下游分子细胞外信号调节激酶(extracellular signal－regulated kinase，ERKs)/磷脂酰肌醇3－激酶(phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)/核糖体40S小亚基S6蛋白激酶(phosphorylation of p70 S6 kinase，p70S6K)，下调激活蛋白1(activator protein－1，AP－1)活力，阻止ANP和脑钠素的再活化，最终阻止心脏肥大的进展［33］。

5 EGCG对心脏离子通道和心肌收缩力的调节作用

瞬时受体电势(transient receptor potential canonical，TRPC)通道阻断剂SKF 96365和Cd2+几乎完全阻断EGCG引起钙离子渗透的非选择性阳离子电流(Ca2+－permeable non－selective cation currents，NSCC)。较高浓度的EGCG(100 μmol/L)给药5 min会诱发硝苯地平敏感的电压依赖的Ba2+电流，而给药超过10 min时，该电流被显著抑制，提示EGCG通过电压门控的 Ca2+通道(voltage－operated Ca2+channels，VOCC)以及 SKF－96365和 Cd2+敏感的Ca2+渗透通道促进Ca2+流入平滑肌细胞，是EGCG引起大鼠主动脉环收缩的分子机制，给药超过10 min时VOCC被抑制可能是EGCG引起大鼠主动脉舒张的部分机制［34］。EGCG升高心室肌细胞SOD和CAT活性，降低ROS水平，调节Na+电流，恢复半激活/失活电位的改变，保护心室肌细胞Na+通道不受亚硫酸盐引起的氧化损伤［35］。

EGCG增加大鼠心肌细胞的缩短分数，升高细胞内收缩期Ca2+浓度，剂量依赖性地升高离体大鼠左心室最高收缩压和收缩舒张速率。EGCG促进心肌细胞功能和细胞内Ca2+瞬变的作用可以被Na+/H+交换泵(Na+/H+exchanger，NHE)拮抗剂5－(N－甲基－N－异戊基)阿米洛利和反向Na+/H+交换体(reverse mode of the Na+/Ca2+exchanger，NCX)阻滞剂KB－R7943所阻断，提示EGCG介导大鼠心肌Ca2+依赖的正性肌力和松弛作用部分通过激活NHE和NCX发挥［36］。EGCG与cTnC的C末端和cTnI的锚定区域形成三元络合物，是EGCG调节离体豚鼠心脏收缩力的机制之一［37］。

综上所述，大量研究揭示了EGCG具有心血管保护作用，耐受性良好，且通过阻止PKC和ERK1/2信号通路，抑制高糖诱导的血管平滑肌细胞增殖，可用于预防糖尿病的血管并发症［38］。EGCG的治疗作用与抑制氧化应激、恢复紊乱的脂质代谢和调节细胞离子水平等密切相关，具体机制需要更深入的探索。在各种心血管疾病中，多种炎症细胞因子和神经体液因子如血管紧张素II和内皮素等均通过各自介导的信号通路参与了病理过程，临床上对抗这些炎性因子的治疗措施在防治心血管疾病中取得较好疗效［39］，因此除已知的作用机制外，EGCG是否通过影响致炎细胞因子与心脏细胞相应受体的结合或调节下游信号转导发挥心脏保护作用也是进一步研究的方向之一。

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