复发脑胶质瘤再手术疗效的影响因素分析

钟鸣谷 牟永告 张湘衡 赛克 陈忠平

脑胶质瘤占颅内原发肿瘤的35.26%～60.96%(平均44.69%)，是最常见的颅内原发肿瘤[1]。由于其浸润性生长、与正常脑组织分界不清、手术根治率低等特点，目前主张手术配合放、化疗的综合治疗方案[2]。既往由于受到手术条件的限制，复发者经再次手术后的生存率和生存质量均不满意。近年随着显微神经外科技术的普及，越来越多的学者尝试、主张积极再手术治疗，并取得了较好的疗效。现将我院自2003年1月至2011年2月经再次手术并获得随访资料的复发脑胶质瘤患者42例总结分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般情况 纳入本组病例均为影像学上拟诊复发、且伴有明显颅高压或神经功能障碍、需要手术挽救生命或延缓神经功能障碍进展者，其中男23例，女19例，再次手术时年龄5～63岁，平均(37.5±14.1)岁。再次手术前以颅高压症状及局灶性神经功能损害表现为主，包括头痛29例(69.0%)，恶心呕吐 9 例(21.4%)，肢体运动障碍19例(45.2%)，癫痫发作 10例(23.8%)，失语 6例(14.3%)，视力减退 6例(14.3%)，共济失调 5例(11.9%)，记忆力下降、反应迟钝等4例(9.5%)。

1.2 生活质量评估方法 采用卡氏预后评分系统(Karnofsky Performance Status，KPS)评价。再手术前 KPS为 50～90分，平均(74.5±11.7)分，根据生活自理情况，分为两组：①KPS＜70分(生活需人帮助)者11例，②KPS≥70分(生活基本自理)者31例。术后1～4周出院时再次评估KPS情况，作为再次术后KPS评分。

1.3 病理诊断标准 本组患者病理分级根据WHO 神经系统肿瘤分类(2007)标准[3]。初次手术时，WHOⅠ～Ⅱ级15例，WHOⅢ～Ⅳ级27例。再次手术后，Ⅰ～Ⅱ级9例，Ⅲ～Ⅳ级33例，其中6例再次术后病理由低级别转化为高级别。

1.4 再次手术情况 发现病灶复发时距初次手术的时间(本文图表中简称为间隔时间)为3～132个月，平均(20.7±3.7)个月，5例接受了 3次手术，1例接受了5次手术。全部病例在手术显微镜下切除病灶，42例中18例为次全或大部分切除，24例为全切除。

1.5 再次手术术中、术后辅助治疗情况 术中Ommaya囊植入后行生物及免疫治疗9例(征得患者知情同意后施行)；术后辅助化疗25例，方案初期以DDP+VM-26为主，近年应用TMZ标准及小剂量方案者较多；再次术后行γ-刀治疗2例。

1.6 统计学方法 数据采用SPSS 13.0 for Windows处理。计量资料以均数±标准差表示；手术前、后KPS改变情况比较采用配对t检验；以Cox Regression评估影响预后的因素。检测水准α＝0.05。

2 结果

2.1 单因素分析结果 再次术后生存期为2～87个月，平均(21.2±3.7)个月，其中 12例生存期≥24个月，6例患者生存期≥60个月。单因素分析提示术前KPS评分、初次术后的病理级别、再次手术切除程度、发现病灶复发时距初次手术的时间、再次术后加用辅助治疗等可能是再次手术后生存期的影响因素(表1)。

2.2 多因素分析结果 COX回归分析提示再次手术前KPS评分高，发现病灶复发时距初次手术的时间长是预后的保护性因素，相对危险度(relative risk，RR)＜1；再次术后的病理分级高为影响预后的危险因素(RR＞1)，见表2。

2.3 再次术后功能改善情况 再手术后KPS为50～100分，平均为(82.3±11.6)分，其中 KPS提高10分有19例，提高20分有6例，提高30分有2例，KPS分值无变化有13例，KPS分值下降 2例。KPS评分较手术前(74.5±11.7)分有提高(t＝-4.857，P ＜ 0.05)。

2.4 再次手术围手术期并发症 再次术后无手术相关的死亡病例，2例出现切口愈合不良，1例出现皮下积液，1例出现肺部感染。

3 讨论

3.1 胶质瘤复发的特点 胶质瘤细胞的扩散以向周围组织浸润为主，在磁共振灌注成像(perfusionweighted imaging，PWI)上，胶质瘤、特别是高级别胶质瘤实际病灶范围远较MR增强上所见为广泛，因此除WHOⅠ级认为属良性、彻底切除可治愈外，Ⅱ～Ⅳ级即使镜下全切除、配合术后辅助放化疗，也常遗留浸润的肿瘤细胞而致复发。本组初次病理Ⅰ级者2例，由于肿瘤靠近功能区，1例行次全切除，另1例大部切除，术后未行辅助治疗，分别于2.5年和半年内复发接受再手术。胶质瘤复发多在原位，转移至远隔部位机率低[4]，本组复发灶在原位者39例(92.8%)。复发后肿瘤的病理级别有增高的趋势，有学者认为此种变化与基因组的改变有关[5]，本组复发后由低级别转为高级别者6例，占初发低级别组6／15。

3.2 复发胶质瘤的手术适应证 早至上世纪八十年代，便有学者提出再次手术可以作为胶质瘤复发后的挽救性治疗手段，但直至最近，尚未有严格的前瞻性、随机对照临床研究比较手术与非手术区别，即便在目前已完成的回顾性分析资料中，出于伦理学考虑，再手术者大多也接受了再手术后的放疗和(或)化疗，因此单独手术的疗效缺乏大规模样本资料分析。Barker等[6]在前瞻性、非随机对照研究中，46例患者接受了再手术+术后1种辅助治疗(85%为化疗)，130例患者接受非手术常规治疗，结果提示手术／非手术中位生存期36周／23周，接受手术组术后生存期的延长有明显统计意义。Guyotat等[7]的回顾性研究也证实了再次手术在挽救性治疗中的意义；而Mandl等[8]的回顾性分析中9例单纯接受手术者，其生存期低于单纯接受化疗或立体定向放疗的12例患者，但限于病例数，其结论缺乏说服力；Brem 和 Bleehen[9-10]的资料则提示手术+化疗组与单纯化疗组的生存期基本一致。目前较为一致的观点是对于复发性胶质瘤，再次手术+术后辅助放化疗的生存时间优于单纯手术或放、化疗[8]。但鉴于手术本身具有一定的风险、并发症，病例的选择将会影响患者术后的疗效及预后[8]。本文结合我科资料，总结复发胶质瘤再手术的适应证。

患者再次手术前的功能状态(即KPS评分)与手术后生存时间关系密切，患者的术前功能状态越好生存期越长。本组中诸因素分析提示术前KPS≥70者术后生存时间较KPS＜70者长(P＜0.05)，与文献报道的基本一致[11]。经多因素分析，提示术前KPS评分高为较强的预后保护因素。从表2中可看出肿瘤的恶性程度与生存期亦有明显的关系，低级别肿瘤再手术后生存时间长，故对于低级别复发的脑胶质瘤患者应积极再手术治疗。单因素、多因素分析均提示发现病灶复发时距初次手术的时间也是可靠的预后参考指标。本组中间隔时间≥6个月组，术后平均生存时间为37.3个月，间隔时间＜6个月组，术后平均生存时间为8.9个月，多因素分析提示间隔时间长为预后的保护性因素。复发的间隔时间与肿瘤的组织特性、上次手术切除程度密切相关，间隔时间长，说明肿瘤生长缓慢，病理级别低，故生存时间较长。综上，我们认为对于有颅高压和(或)神经功能进行性恶化、影像学提示有复发者，如其术前神经功能评价较好(KPS≥70)，初次手术病理为低级别(WHOⅠ～Ⅱ级)胶质瘤，发现复发时距离初次手术之间隔时间较长(≥6月)的患者应积极考虑再手术，而初次病理级别即为WHOⅣ级，短期内复发，一般情况较差者再次手术要慎重；对于累及功能区者，制定再次手术方案时也要谨慎，以避免术后的生活质量下降。

3.3 复发胶质瘤再手术治疗的体会 相对于初发病灶，复发胶质瘤再手术有其特点，临床实践中我们体会如下：①开关颅：开颅时一般可按原切口，若病变范围过大或考虑要行去骨瓣减压，可适当扩大切口，但皮瓣的设计要注意保证血供。再次手术硬膜外组织多粘连紧密，层次不清，分离要小心谨慎；关颅时硬脑膜主张严密缝合，修补应以自体材料为好；②病灶切除程度：以往对于复发胶质瘤再次手术时病灶切除程度尚有争议，近年来随着显微外科应用和影像技术的提高，多数学者主张尽可能多的切除肿瘤以求延缓病灶复发时间[12-14]。我们认为再次手术时要在保护功能的前提下尽可能多的切除肿瘤。③显微技术及术前影像的应用：肿瘤切除应当在手术显微镜下完成，镜下光线充足，术野清晰，可较准确地辨别正常与肿瘤组织，亦可更好地保护重要组织结构。对于已行放疗者，术中常难以确定肿瘤组织与放射性坏死，有条件者术前行PWI、磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、正电子发射体层摄影(position emission tomography，PET)等检查，以帮助判断病变性质、累及范围等[15]。术中多次送检快速冰冻，根据结果决定切除的范围亦是较好的方法。对于靠近功能区的肿瘤，建议常规施行血氧水平依赖磁共振成像(blood oxygenation level dependent-MRI，BOLD-MRI)、 弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等功能MR检查以利于制定手术方案。术中电生理监测及导航设备也有利于功能区及深部病灶的定位和切除，有条件的单位可应用。胶质瘤中除WHOⅠ级被认为是良性病变、术后极少复发外，其他大多会复发。我们体会术后患者定期复查颅脑MRI，能尽早发现异常，对可疑复发者，加做MRS、PWI及PET／CT等检查参考鉴别。根据病灶大小、颅内压、既往治疗及病人的一般情况决定是否再手术、手术时机。再手术者，我们建议术中最大限度切除肿瘤，术后再辅以放(初次未行放疗者或立体定向放疗)、化疗(推荐替莫唑胺标准或小剂量方案)或其他治疗，可以有效提高患者的中位生存期及5年生存率[16]，本组中再次术后应用化疗等辅助治疗，其术后平均生存时间优于单纯手术组。相信随着影像诊断及治疗方法的革新，复发胶质瘤的预后将会得到进一步改善。

[1]王忠诚，罗麟.中枢神经系统肿瘤概述[M]／／王忠诚.神经外科学.第1版.武汉：湖北科技出版社，2004：512.

[2]周旺宁，陈忠平，游潮，等.星形细胞瘤的个体化治疗：显微手术、放疗、化疗及其疗效[J].癌症，2004，23(11s)：1555-1560.

[3]Kleihues P，Louis DN，Wiestler OD，et al.2007 WHO grading of tumours of the central nervous system [M]／／David NL，Hiroko O，Otmar DW，et al.WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System.4th ed.Lyon：International A-gency for Research on Cancer，2007：10-11.

[4]Hochberg FH，Pruitt A. Assumptions in the radiotherapy of glioblastoma[J].Neurology，1980，30(9)：907-911.

[5]Bernsen HJ，Rijken PF，Peters H，et al.Hypoxia in a human intracerebral glioma model[J].J Neurosurg，2000，93(3)：449-454.

[6]Barker FG 2nd，Chang SM，Gutin PH，et al.Survival and functional status after resection of recurrent glioblastoma multiforme[J].Neurosurgery，1998，42(4)：709-720.

[7]Guyotat J，Signorelli F，Frappaz D，et al.Is reoperation for recurrence of glioblastoma justified？ [J].Oncol Rep，2000，7(4)：899-904.

[8]Mandl ES，Dirven CM，Buis DR，et al.Repeated surgery for glioblastoma multiforme：only in combination with other salvage therapy[J].Surg Neurol，2008，69(5)：506-509.

[9]Brem H，Piantadosi S，Burger PC，et al.Placebo-controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers ofchemotherapy for recurrent gliomas[J].Lancet，1995，345(8956)：1008-1012.

[10]Bleehen NM，Freedman LS，Stenning SP.A randomized study of CCNU with and without benznidazole in the treatment of recurrent grades 3 and 4 astrocytoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1989，16(4)：1077-1081.

[11]Ewelt C，Goeppert M，Rapp M，et al.Glioblastoma multiforme of the elderly： the prognostic effect of resection on survival[J].J Neurooncol，2011，103(3)：611-618.

[12]Sanai N，Berger MS.Glioma extent of resection and its impact on patient outcome[J].Neurosurgery，2008，62(4)：753-764.

[13]Kramm CM，Wagner S，Van Gool S.Improved survival after gross total resection of malignant gliomas in pediatric patients from the HIT-GBM studies[J].Anticancer Res，2006，26(5B)：3773-3779.

[14]Allahdini F，Amirjamshidi A，Reza-Zarei M，et al.Evaluating the prognostic factors effective on the outcome of patients with glioblastoma multiformis：does maximal resection of the tumor lengthen the median survival？ [J].World Neurosurg，2010，73(2)：128-134.

[15]Bobek-Billewicz B，Stasik-Pres G，Majchrzak H，et al.Differentiation between brain tumor recurrence and radiation injury using perfusion，diffusion-weighted imaging and MR spectroscopy[J].Folia Neuropathol，2010，48(2)：81-92.

[16]Lakom R，Burkon P，Burkonová D，et al.New therapeutic options in therapy of glioblastoma multiforme[J].Klin Onkol，2010，23(6)：381-387.