子宫内膜异位症中西医病因学研究进展＊

沈春晖，张婷婷，曹 阳

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院妇科，上海 200437)

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMs)是指子宫内膜腺体及间质细胞生长在子宫体腔以外的部位，最常发生于卵巢，形成卵巢子宫内膜异位症(OEM，俗称卵巢巧克力囊肿)，是一种常见的雌激素依赖性和自身免疫反应性疾病。EMs在临床上以痛经、性交痛、盆腔痛、月经不调和不孕为主要表现，育龄妇女中发病率为5% ～10%［1］，80%有明显痛经，50%合并不孕，恶变率为1.0%［2］，且有逐年上升和年轻化趋势。子宫内膜异位症(简称内异症)虽然是一种良性疾病，但其性质与恶性肿瘤相似，具有浸润、种植生长、破坏周围组织、远处转移和极易复发的特点，故有“良性癌”之称。目前对于该病的发病机理尚无定论，故治疗困难、疗效差，复发率达57.1%［2］，是目前困扰妇科医生的世界性难题之一。

目前医学界对EMs发病机制尚不明确，普遍认为该病是由多种病因造成，且病变广泛、形态多样，具有恶性肿瘤生物学行为。1885年，Von Rokitansky首次提出该病。1921年Sampson提出经血逆流种植学说，但却无法解释为何90%育龄妇女均见经血逆流，而患子宫内异症的却只有10% ～15%。此后，又有学者分别提出上皮化生学说、远处转移学说、苗勒管残迹等学说，以及遗传、免疫、激素等因素在发病中的作用。中医学具有“未病先防”与“既病防变”的防治优势，并将 EMs归属为“痛经”、“癥瘕”、“月经失调”和“不孕”等范畴，进行了大量的临床和实验研究，不但取得显著疗效，而且对 EMs的病因病机研究逐渐深入。因此，深入研究EMs的现代医学与中医学的病因学、发病机制及致病相关因素，对于本病的早期防治具有重要意义，也有助于发挥中医“治未病”的优势。本文就近5年间关于EMs病因病机的中西医学研究进展作一综述。

1 现代医学的病因研究

1.1 病因病机

1.1.1 在位内膜决定论 郎景和课题组［3］认为，内异症内膜细胞必须通过腹水、腹腔细胞和腹膜细胞外基质三道防线，完成黏附、侵袭、血管形成“3A”发病模式。内异症和非内异症患者的在位内膜分子及生物学特质存在差异，这些差异之源乃是基因差异，是内异症患者与非内异症患者在位内膜的根本差异。基因质谱表达分析已经证实，内异症患者和非内异症患者在位子宫内膜组织和内膜内皮细胞基因表达的差异。而在位内膜本质的差异决定内异症患者在位内膜的“3A”能力明显增强，临床易感性增强。

1.1.2 干细胞 随着干细胞研究不断深入，多项研究证明存在子宫内膜干细胞，而子宫内膜干细胞的异常分化增殖可能导致EMs的发生。郎景和课题组［4］新近开始研究在位内膜干细胞在内异症起因中的作用。结果显示，在位子宫内膜和异位内膜均具有单克隆特性，佐证了内异症的干细胞起源假说。通过进一步的研究或许可以认为，在位内膜干细胞的微环境发生病理改变，最终导致本应锚定于基底层的干细胞发生异常脱落，进而播散、种植、生长并导致内异症病灶的形成。

1.1.3 免疫学 由于EMs是一种自身免疫反应性疾病，EMs免疫学发病学说越来越受到重视［5］。免疫学说认为，免疫反应紊乱是内膜损害的源头，并使这种损害的持续存在。EMs的免疫学发病因素，包括多种细胞因子、生长因子等，与EMs发病关系密切。

李越华等［6］探讨了小鼠单克隆非特异性抑制因子-β(MNSF-β)在子宫内膜异位症发病机制中的作用。方法是选取24例经病理证实为子宫内膜异位症的异位内膜标本为实验组，以14例非子宫内膜异位症患者的子宫内膜标本为对照组。采用逆转录原聚合酶链反应(RT-PCR)方法，研究MNSF-β在内异症患者异位和非内异症患者在位子宫内膜组织中的表达。并对子宫内膜异位症患者异位内膜中MNSF-β表达水平与内异症严重程度及月经周期进行相关性分析。结果显示，实验组异位内膜中MNSF-β表达相对水平明显低于对照组在位内膜;实验组的异位内膜MNSF-β水平，中、重度组与轻度组的差别有显著性实验组异位内膜增殖期、分泌期与对照组在位内膜增殖期、分泌期在位内膜分别比较均有统计学差异。由此认为MNSF-β表达降低与子宫内膜异位症的发生发展有着密切关系。

章君华等［7］通过检测 Toll样受体 4(TLR4)在正常子宫内膜、子宫内膜异位症(EMs)患者在位内膜和异位内膜中的表达情况，探讨了TLR4在EMs发病中的作用。选择EMs异位内膜组45例和EMs在位内膜组32例，32例非EMs患者子宫内膜组织为对照组。采用免疫组织化学二步法检测各组内膜组织中 TLR4的表达情况，以及 TLR4在EMs不同临床分期的异位内膜组织中的表达，做半定量分析后进行组间比较。结果EMs患者异位内膜、在位内膜及对照组子宫内膜中，TLR4蛋白均有不同程度表达，主要表达于子宫内膜腺上皮和腔上皮。TLR4蛋白在EMs患者异位内膜、在位内膜的表达均低于对照组子宫内膜，差异均有统计学意义(均 P＜0.01)，但在异位内膜中表达要高于在位内膜的表达，差异有统计学意义(P＜0.01)。结论认为，EMs患者在位和异位内膜组织中的TLR4表达下降，但在异位内膜表达高于在位内膜，TLR4可能参与了EMs的发生、发展。

NF-κB［8］在 EMs患者在位及异位内膜中有异常高表达，而在正常子宫内膜组织中有微弱表达;NF-κB表达无月经周期性改变且主要在 EMs的早、中期参与作用。这些结果都提示NF-κB在EMs发病机制中有重要作用，但具体参与和调节机制尚待进一步研究。树突状细胞(DC)是目前发现的功能最强的抗原提呈细胞，是体内介导先天性及获得性免疫反应发生的重要细胞之一。EMs患者体内DC数量变化及功能改变引起免疫反应出现异常或缺陷，进而导致异位病灶发生发展。研究［9］发现，DC在异位和在位内膜及腹腔液中数量均发生变化，且其功能除抗原提呈能力改变外，还具有促血管和神经生成作用。DC的各种变化在异位子宫内膜细胞黏附、种植、蔓延发展及免疫耐受的过程中发挥着重要作用。

此外，胰岛素样生长因子-I(IGF-I)作为一种多功能细胞增殖调控因子，具有促进多种细胞增殖、分化的作用，与EMs的关系备受国内外学者的关注。IGF-I可能在异位内膜的生长、维持中起重要的作用，可能是异位子宫内膜生长和维持的必要条件。瘦素可能通过上调炎性免疫反应，并与各种细胞因子相互作用、相互影响形成网络结构，共同促进EMs的发生发展。

1.1.4 遗传学 针对该病的遗传特性，Claire等［10］对加利福尼亚的教师进行了 EMs病例调查，研究包含了229例子宫内膜异位症患者，和同年龄段的43493例非子宫内膜异位症教师作为对照。结果显示，EMs与母亲和姐妹EMs患病史或者不育史有显著相关性。国内的唐莉等［11］调查了确诊的EMs患者101例和对照组105例家属中 EMs的发生率，研究发现异位症患者有家族史的比例达到10.89%，明显高于对照组的1.9%，有异位症家族史者发生异位症的相对危险为对照组的5.7倍，而且主要发生在一级亲属如姐妹和母女中，由此提示对有EMs家族史的育龄妇女应该早作检查并采取防御措施。

1.1.5 细菌感染 Kodati等［12］的研究首次提示志贺氏菌感染在子宫内膜异位症发生发展中的可能起到重要作用。并对手术切除下来的子宫内膜异位症病理组织的DNA进行了BLAST相似性比较分析，发现异位内膜组织中存在特异性基因表达片段，该片段序列与志贺氏菌DNA片段序列同族，由此合理推断志贺氏菌感染可能是子宫内膜异位症的病理因素;该假说进一步发现志贺氏菌导致的感染、溃疡、出血、组织损伤和纤维化等病理症状与子宫内膜异位症的病理症状非常类似，从而推断志贺氏菌对直肠的侵袭最终感染到子宫背面的直肠子宫陷窝(道格拉斯陷窝)，而该处恰恰是早期子宫内膜异位症的最常见部位。故Kodati认为，志贺氏菌或类志贺氏菌的生物感染可能引发盆腔内腹膜组织的免疫学变化，导致子宫内膜异位症，其后病理组织在性激素和血管生成素的作用下在异位组织种植并生长。

1.2 致病因素

1.2.1 机体及社会因素 近5年来，国内专家多采用回顾性分析和相关因素分析法对子宫内膜异位症的相关发病因素进行研究。

如程慕溪等［13］采用回顾性病例对照研究方法，分析了97例确诊的卵巢子宫内膜异位症和作为对照组的53例确诊为其他附件良性囊肿的患者，发现卵巢子宫内膜异位症与脑力劳动、喜食辛辣、月经量多、痛经史、经期运动、通液术、不良情绪、A型血相关。孙咏梅等［14］使用问卷调查了76例EMs患者及84例对照组非 EMs的其他患者，发现盆腔 EMs的发病与脑力劳动、原发性和继发性痛经以及人工流产次数增加(≥2次)有关联。

林津等［15］对86例卵巢子宫内膜异位症患者和90例良性附件包块患者进行了回顾性病例对照分析，认为月经周期长和产次多使卵巢子宫内膜异位症发生的危险性降低;原发性痛经、结婚年龄晚和血型A使卵巢子宫内膜异位症发生的危险性增高。晚婚(＞27岁)是早婚(＜21岁)内异症发生率的20倍。彭玲［16］使用回顾性病例对照研究方法对70例确诊EMs患者的病案资料进行分析，发现行经天数过长(＞7d)、经量过多以及痛经症状与内异症发生率升高有相关性。

有关研究也提示，子宫内膜异位症与初次月经的关系。Susan等［17］对澳大利亚268例经手术确诊的EMs患者和244例对照组妇女进行调查研究发现，EMs风险随着初始月经年龄的延后而下降，而与早期痛经史呈正相关。此外，妊娠次数及生产次数越多，内异症的发生率越低。

1.2.2 环境污染 随着对于环境问题的日益关注，环境污染对子宫内膜异位症的影响越来越引起医学界的重视，相关研究成果也较多。Porpora等［18］对158名罗马妇女的血清样本(其中78名为对照组)进行了研究，结果显示血清中多氯联苯(PCB)和 2，2-双(4-氯苯基)-1，1，1-二氯乙烯(p，p'-DDE)的浓度与子宫内膜异位症的患病风险有协同关系。Weive等［19］根据1999～2004年期间的3次美国健康与营养普查(NHANES)的结果，对1227名20～54岁之间的子宫内膜异位症患者进行了研究，结果发现邻苯二甲酸一丁酯(MBP)与子宫内膜异位症有正向关联。Maureen等［20］对100例18～40岁EMS患者的血液组织进行分析，提示有机氯杀虫剂等芳香族杀真菌剂可能与罹患子宫内膜异位症有关。经查相关资料可以了解到，以上化学污染物质多源于石油化工产品，多应用于化工、电力、电子行业，如果对于相关产品处置不当，这些污染物质可以进入水系或者空气中，其浓度通过鱼类等水生物的富集作用以及空气沉积得以成千上万倍地提高，最终通过饮食或者呼吸而进入人体，严重影响妇女的生育系统。

2 传统医学的病因研究

2.1 血瘀

中医无“子宫内膜异位症”之病名，近年来的中医论文多从“痛经”、“不孕”、“癥瘕”、“月经不调”、“逆经痛”等角度探讨，其核心病机为“血瘀”，又与痰及肝、脾、肾功能失调密切相关。1990年中国中西医结合学会妇产科专业委员会的第三届学术会议将EMs中医诊断标准修订为“血瘀证”，至此“瘀血内停”作为子宫内膜异位症的基本病因病机得到中医界的广泛认可，近年发表的中医论文基本上都同意这一观点，并在具体证型上各有发挥。

任志珍等［21］总结中医病因学方面的论述主要来自于《金匮要略方论·妇人杂病脉证并治》、《古方汇精》、《诸病源候论·妇人杂病诸候》、《景岳全书·妇人规》、《竹林妇科证治》、《严氏济生方·妇人门·血瘕证治》、《古今医鉴·求嗣》等，并认为其病位在冲任、胞宫，变化在气血，故凡能引起冲任、胞宫气血运行不畅或失于濡润的因素，均可导致该病的发生。病因分虚实两端，虚者包括血虚、气虚、脏腑虚弱等，实者包括饮食不节、房劳不慎、情志因素、外邪侵袭等，病机则均离不开“瘀血阻滞胞宫、冲任”的病机特点。“瘀血”是产生此病症状和体征的关键，亦是其病理实质。瘀血阻滞是子宫内膜异位症的基本病机，或气滞血瘀，或寒凝血瘀，或痰湿壅滞，或气血虚弱等。

杨鉴冰等［22］从“血瘀”的形成机理入手，认为气滞、气虚、寒湿、湿热、痰结、肾虚和手术等为子宫内膜异位症形成的主要病机，而究其病因则有情志内伤所导致的肝气郁结，先天不足、后天失养、多产堕胎导致的气虚运血乏力，经期受寒、过食生冷所导致的寒湿凝滞，素体湿热所导致的瘀阻经脉，多次外感湿邪所导致的水湿停聚，先天不足、后天失养所导致的肾虚瘀阻，还有手术所致的离经之血阻滞脉络。周娜等［23］认为，外感邪淫、内伤七情、劳逸失度或外伤手术导致冲任受损、瘀血内停的肾虚血瘀是EMs的主要病因病机。常青芸等［24］认为，瘀血是 EMS的基本病因病理，瘀血的形成与肝脾肾三脏的功能失调密切相关，在此基础上造成寒凝、热郁、湿热和痰湿与瘀血互为因果，导致本病的发生。

2.2 肾虚

崔轶凡［25］等从微观辨证的角度探讨子宫内膜异位症EMS的病机，认为瘀血内阻并不能完全概括EMS的病机，肾虚血瘀才是EMS最根本的病机。并讨论了EMS患者体内免疫失调状态与肾虚血瘀证患者的免疫失调状态的一致性，认为多种病因导致育龄期女性机体处于“肾虚”状态，因“肾虚”而出现“瘀血”，瘀血随月经周期不断蓄积，导致本病呈进行性加重的趋势。EMS以肾虚为本，血瘀为标，属本虚而标实。

2.3 伏邪致病

张天婵［26］等认为，EMS的发病方式及致病特点与伏邪致病有许多相似之处。从伏邪理论的溯源及对子宫内膜异位症病因病机的探究，饮食不节、运化失职、劳逸失度、情志不遂则气机失调，影响脏腑正常功能，均可使痰湿之邪内生，内伏日久而导致不孕、月经不调等。所以，伏瘀、伏湿、伏痰、伏寒等邪气的内伏，伺机而发，是内异症的根本致病因素，而正气与伏邪的关系及诱因存在与否是内异症发病的关键。

3 问题与展望

近年来，现代医学对EMs的病因学认识和各方面的研究成果较多，既有实验机制研究，也有临床大样本量流行病学调查和多种统计方法的使用，为该病的预防提供了思路，但尚无定论。EMs中医诊断标准“血瘀证”的确立，为内异症的中医药防治提供了基本的思路。近年来，虽然传统中医又有新的病因病机认识，但可看作“血瘀”病机的延伸与分型。目前EMs中医病因病机的确立主要依赖于古籍研究或临床经验，缺乏针对 EMs的中医特色证候、体质研究及流行病学调查，很多对于EMs的病因学归纳似乎是依据临床分型进行反向推导而成，科学性似嫌不足。

因此，深入有关 EMs的病因学研究，其中一个重要思路就是借助现代医学的研究方法，开展中医特色的EMs大样本流行病学调查，通过科学的调查问卷和证候量表收集数据，经过统计学处理与数据挖掘分析，就有可能发现该病发生发展的症状体征规律或者特异性致病因素。确定EMs发生发展的早期因素和规律，就有可能实施针对性的干预措施，如通过科普教育使青春期女性改变不良生活习惯，避免不良外部因素;针对有内异症家族史的育龄期妇女进行早期检查，并采取积极的中医药手段来纠正亚健康状态，治疗EMs相关的早期症状，或许可以避免EMs的最终形成和发展。

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