复方自身清对系统性红斑狼疮骨量流失的防治作用

陈晓云，陈湘君，顾军花，赵蓓俊，茅建春

(上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

系统性红斑狼疮(SystemicLupus Erythematosus，SLE)是一种累及多系统多脏器的自身免疫性疾病。近年由于激素的长期运用其生存率显著提高，但骨质疏松的发生率亦逐年升高。糖皮质激素因其强大的抗炎和免疫抑制特性，在自身免疫性疾病中广泛运用，尤其对SLE患者来说，是最重要的治疗方法之一，其用药原则是早期、足量并持续用药。早期用量大，随病情好转应逐渐减量，减量速度应根据病情恢复程度而定，多数患者一年以后才能以5～15mg以下剂量维持［1］。正是由于糖皮质激素的应用，在SLE患者中，骨量减少占25% ～46%，骨质疏松症则占1% ～23%［2］，所以骨质疏松症的早期防治十分重要。糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)是继绝经后骨质疏松和退行性骨质疏松症之后最常见的骨质疏松症，其发生率约为30% ～50%;且糖皮质激素(GC)剂量越大、疗程越长，自发性骨折的发生率就越高。因此，GIOP作为SLE重要的副作用之一，备受学者们的关注。

中医学中虽没有“系统性红斑狼疮”的名称。根据临床表现将其归属于“蝶疮流注”、“阴阳毒”等范畴，其病之标为风毒热结，脉络瘀阻，而病之本为肝肾阴虚、阴精不足。病人初起由于先天禀赋不足、阴阳失调，起病之后气血阴阳进一步被热毒所燔灼，加之西药糖皮质激素为攻伐伤阴之品，进一步耗伤肾阴，使阴阳不衡、气血不畅、瘀滞而为骨痿痹病。在临床实践中，我们用中药复方自身清控制SLE病情，发现其对性激素调节的同时，与对照组比较对其糖皮质激素导致骨量流失有一定控制作用，现总结报道如下。

1 临床资料

表1显示，60例 SLE患者均为2008年1月至2010年12月上海中医药大学附属龙华医院风湿科门诊及住院收治的轻中度 SLE绝经前女性，SLIDE评分≤14分。随机分为2组。纳入标准符合美国风湿病学会(ARA)1982年制订、1997年修改的SLE诊断标准。入组后，即进行骨密度检查及性激素水平监测。采血时间为患者月经干净后5d～7d上午9点，抽血前患者静坐30min，取静置分离血清，－30℃保存至同批次测定。2组病例一般情况具可比性，无统计学意义(P＞0.05)。

表1 2组患者治疗前一般情况比较(±s，n=30)

表1 2组患者治疗前一般情况比较(±s，n=30)

注:与治疗前比较:P＜0.05

项目 治疗组(n=30)对照组(n=30)41.20±18.30 44.12±19.10治疗前腰椎骨密度(g/cm2)0.91± 0.09 0.91± 0.11体重指数(kg/m2)24.82±4.03 22.96±3.92激素服用时间(年)年龄1.80± 3.21 1.90± 2.97

2 方法

按照随机对照原则，60例SLE患者分为治疗组及对照组。对照组给予以常规强的松(0.5mg/kg/d)和硫酸羟氯喹0.2g/d。治疗组给予复方自身清治疗为主(复方自身清主要由生地、首乌、生白术、生黄芪、生白芍、蛇舌草等组成)。同时以强的松(0.5mg/kg/d)和硫酸羟氯喹配合治疗。2组患者在症状缓解后按常规原则递减激素。治疗6个月后，强的松均减为5～10mg/d，并在此时进行骨密度检查及性激素水平复查。

观察指标:(1)骨密度(BMD，美国HOLOGIC):治疗前及治疗6月后腰椎 L2-L4骨密度(BMD)，与同年龄、同性别和同种族人群骨密度比值(Z值)，与同性别和同种族青年健康人群骨密度比值(T值);(2)性激素:测血清雌二醇(E2)、睾酮(T)，观察2组治疗前后性激素变化情况;(3)疗效性检测:治疗前后查 ds-DNA、补体 C3、补体 C4、血沉各1次;(4)中医证候:观察治疗前后腰背酸痛、口干便秘、乏力汗出的证侯积分。(参照2002年国家药品监督管理局重新修订的《中药新药临床研究指导原则》制定)

3 统计学方法

表2 治疗前后骨密度变化(±s，n=60，g/m2)

表2 治疗前后骨密度变化(±s，n=60，g/m2)

注:与治疗组比较，*P＜0.05，＊＊ P＜0.01;与对照组比较:▲P＜0.05

治疗组(n=30)对照组(n=30)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后BMD(g/m2)0.909±0.13 0.92±0.09 0.912±0.11 0.78±0.19＊▲T值 －1.36±0.93 －1.10±0.84 －1.28±0.93 －2.06±0.84＊▲Z值 －0.68±0.89 0.18±0.85* －0.62±0.91 －1.10±0.54＊＊▲

表3 治疗前后激素水平的变化

表4 2组中医证候积分比较(±s)

表4 2组中医证候积分比较(±s)

注:与治疗前比较:*P＜0.05;与治疗前比较:＊＊P＜0.01;与对照组比较:▲P＜0.05;与对照组比较:▲▲P＜0.01

治疗组(n=30)对照组(n=30)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后腰背酸痛 4.00±2.40 0.19±0.85＊＊▲▲1.60±1.10 0.98±1.05 3.26±0.98 3.35±1.52口干便秘 1.85±2.01 1.96±1.52▲▲ 1.78±1.16 3.98±2.41乏力汗出 1.40±1.19 0.41±0.85＊＊▲

4 讨论

SLE患者由于受到多种因素的影响，往往成为骨质疏松的高发人群，其发病隐匿，当出现骨痛、多发性骨折时往往已是重度骨质疏松症阶段。骨质疏松(osteoporisis OP)是一种全身性疾病，其特点是骨量减少和骨组织的细微结构破坏，导致骨脆性增加，容易发生骨折，其严重影响SLE患者的生活质量。SLE患者发生骨量流失的因素很多，主要与长期使用糖皮质激素、严重的肾损害、性激素的紊乱、甲状旁腺功能亢进、缺乏阳光照射等因素有关，但目前大多数学者仍认为糖皮质激素的长期使用是最主要的因素。

糖皮质激素是治疗SLE最常用最有效的药物之一，然而长期大剂量应用糖皮质激素是诱发SLE患者骨质疏松、骨量减少和骨折最重要的诱因［1］，在糖皮质激素治疗后6～12个月内骨质丢失5%～15%并持续整个治疗过程，且前6个月骨量流失速度最快;而糖皮质激素造成的骨质丢失主要发生在松质骨，引起骨代谢异常的主要途径是糖皮质激素通过抑制骨母细胞功能，诱导成骨细胞凋亡，导致骨形成减少，同时可以直接促进甲状旁腺激素的分泌而刺激破骨细胞，增加骨吸收。且其腰椎骨密度较其他部位能较早的反映早期骨质疏松的出现［3-4］。

陈湘君教授是上海名老中医，从事风湿病研究50年，在SLE的治疗方面积累了丰富的临床经验，早在上世纪80年代，陈师就认识到肝肾阴虚，毒热内盛为SLE的基本病机，并根据临床经验筛选出滋补肝肾、清热解毒中药“自身清”来治疗SLE并进行了临床观察，结果显示该方改善病情的同时具有一定的免疫调节作用［5-7］。之后陈师根据以往的临床观察和经验进一步调整该法中有效中药组分形成“复方自身清”，本临床研究发现其在调节SLE患者性激素水平的同时，对骨量流失也有较好的防治作用。有研究表明:体内性激素水平变化，会影响TH/TS的动态平衡;高水平雌激素的存在就可加强 TH2反应途径，抑制TH1反应。故一般认为，雌激素是免疫刺激性激素，睾酮是免疫保护性激素。动物实验曾发现，口服雌激素能诱发或加重SLE，而予以适量雄激素制剂则可以改善病情。本临床研究发现复方自身清调节性激素的途径主要是通过下调过高的E2水平并提高 T水平，来实现对性激素的调节作用［8］。本研究发现，复方自身清治疗组虽合并了糖皮质激素的治疗，但其腰椎骨密度水平显著高于对照组单用强的松治疗组 (P＜0.05)，并能显著缓解激素导致患者乏力、腰酸、便秘等副作用的发生(P＜0.01)，可见滋阴补肾、活血解毒的复方自身清在防治SLE患者的骨量流失方面有一定的作用。

中医学虽无骨质疏松这一病名，但根据其临床症状及发病机理，与“骨痹”、“骨痿”等描述颇为相似。《素问·上古天真论》曰:“女子七岁，肾气盛，齿更发长……四七，筋骨坚”，“丈夫八岁，肾气实，发长齿更”。《医经精义》中更明确阐明“肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者肾之所合也”。因此中医认为肾虚是骨质疏松症的根本病机，骨的功能是否正常与肾的精气盛衰密切相关，且随着年龄的增长，肾精逐渐亏虚，髓亏骨痿，而发生骨质疏松，并逐渐加重。

而SLE患者在活动期、慢性缓解期的大部分病程阶段，均表现为一种以肝肾阴虚为本，毒、热、瘀为标的虚实兼夹之证。临床上接受泼尼松等激素的长期或大剂量治疗后，患者肝肾精血进一步损耗，血脉痹阻，筋骨失以濡养，导致骨痹等症发生。

复方自身清以生地黄、生首乌为君药，以滋阴补肾为主;臣以生黄芪、白花蛇舌草、芍药以清热解毒、益气活血;佐以白术以健脾化湿，诸药合用，共奏补肝肾之阴、清热解毒化瘀之效。通过该法能显著改善肝肾不足，阴虚热毒的征象，从而有利于 E2、T等性激素水平的调节，以纠正下丘脑-垂体-性腺轴功能的紊乱。从性激素变化上看，老年性OP多具有下丘脑-垂体-性腺轴功能减退、雌激素与睾酮等激素分泌减少的作用，使成骨功能下降，单位体积内骨组织减少，最终导致骨质疏松［4］。SLE相关的GIOP与激素使用有关，糖皮质激素可降低内源性垂体促性腺激素水平并抑制肾上腺雄激素合成，黄体刺激素(LH)水平的降低引起雌激素及睾酮合成减少，在控制疾病的同时会引起骨质疏松［9］。而 SLE活动期患者中，可见雌激素水平的异常升高及睾酮的降低，其表现为下丘脑-垂体-性腺轴功能的紊乱，其中雌激素水平异常增高，加用复方自身清后协同激素降低雌激素水平，睾酮得到提高，并抑制破骨细胞的骨吸收，还可能刺激成骨细胞形成，尤其是骨膜下皮质骨。睾酮的代谢产物，尤其是雌激素可能是雄激素对骨骼作用的主要调节剂。诸多关于中老年男子的研究发现，睾酮治疗可以降低骨吸收方面的生化指标，而升高皮质骨和骨小梁的骨质密度。

复方自身清在SLE患者性激素水平的调节与骨量流失控制之间的关系，还需进一步从分子生物学、基因药理学方面挖掘其受体水平的作用机理。本研究说明中医药对改善内分泌骨代谢紊乱具有一定优势，有利于促进机体的内分泌、骨代谢、免疫环境趋向恢复，值得进一步研究探讨。

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［7］陈湘君，俞中康，苏励，等.以滋补肝肾、清热解毒法为主治系统性红斑狼疮 55 例［J］.江西中医药，1991，22(3):33-34.

［8］赵蓓俊，陈湘君，苏励，等.复方自身清对轻中度活动性红斑狼疮患者性激素调控的临床观察［J］.2011，32(6):696-672.

［9］Doria A.Teriod hormones and disease activity during pregnancy in systemic lupus erythematosus［J］.Arthirtis Rheum，2002，2:202.