美国、欧盟医疗器械上市许可管理制度及其启示

王兰明，王 宿

(1.国家食品药品监督管理局医疗器械监管司，北京 100053;2.北京理工大学生命科学与技术学院，北京 100081)

医疗器械是用于人类疾病的预防、诊断、治疗、监护、康复的特殊产品，是现代临床医疗、疾病防控、公共卫生和健康保障体系的重要物质基础。医疗器械与药品、医疗技术已经成为卫生事业的三大支柱，是一个国家和地区科学技术和经济社会发展水平的标志之一，对于促进人类健康和改善生活质量发挥着不可替代的作用。为从源头上保障医疗器械安全有效，医疗器械在上市前必须经由政府部门审查批准，这是基于其产品的特殊风险所采取的、国际通行的监管措施，一般称为医疗器械上市许可，而在中国这一措施被称为医疗器械注册。世界各国(地区)医疗器械上市许可的管理模式不尽相同，其中美国、欧盟的管理模式不仅各具鲜明特点，而且在国际上都具有较广泛的影响力。近年来，许多国际组织，如全球医疗器械协调工作组(GHTF)、亚洲医疗器械协调工作组(AHWP)、亚太经济合作组织(APEC)、国际标准化组织(ISO)、国际电工委员会(IEC)等，纷纷开展了针对医疗器械监管法规和技术规范的深入研究，并取得了积极成果[1]。在此对美国、欧盟医疗器械上市许可管理制度的现状进行研究，并就其可供中国医疗器械注册管理制度借鉴的经验进行分析讨论。

1 美国医疗器械上市许可管理制度

1.1 立法状况

美国医疗器械监管至今已有100多年的历史，其监管部门也于1862年从美国农业部的一个化学办公室发展成为国际上著名的食品、药品和医疗器械监管机构 ——美国食品药品管理局(FDA)。由于美国最早立法管理医疗器械，所创立的分类管理体系已被普遍接受，其医疗器械监管法规和管理模式在国际上具有较广泛的影响力。

1938年，美国国会通过了《联邦食品、药品和化妆品法案》(Federal Food，Drug and Cosmetic Act)，其中包括对医疗器械的一般规定。1968年，国会通过《卫生与安全放射控制法案》(Radiation Control for Health and safety Act)，包括对放射性医疗器械的有关要求。1976年，国会通过《医疗器械修正案》(Medical Device A-mendment)，进一步加强了监管力度，并确立了对医疗器械实施分类管理的体系。这是国际上第一个关于医疗器械的、全面的国家立法，并授权政府行政部门对医疗器械进行监督管理。在此后的30多年里，美国国会先后通过了《医疗器械安全法案》《FDA监管现代化法案》《医疗器械申报缴费和现代化法案》《医疗器械申报费用稳定法案》《FDA修正法案》等一系列法律法规，并在1976年修正案的基础上补充增加了许多监管规定，以确保监管法规与医疗器械发展状况相适应[2]。

在美国联邦法典(CFR)中，“标题21”(Title 21)为关于食品、药品的内容，第一卷为由FDA负责执行的法规，下设若干分卷和专章;第H分卷包含第800－898专章，为有关医疗器械监管的专项规定[3]。例如，第812专章为关于医疗器械临床试验的规定，第814专章为关于医疗器械上市前审批的规定，第820专章为关于医疗器械质量体系的规定，第860专章为关于医疗器械分类程序的规定，第870专章为心血管器械的规定，第888专章为骨科器械的规定。为指导有关法规的执行，FDA还制定了许多技术指导原则，供FDA工作人员和企业使用。截至2011年9月30日，FDA共发布了412项医疗器械技术审查指导原则[4]。

1.2 机构设置

FDA是美国人类和卫生服务部(DHHS)的下设机构之一，由FDA总部和美国各大区、地区派驻机构组成。目前，FDA共有超过10 000名雇员，其中约2/3的雇员在FDA总部工作，其余1/3的雇员在包括5个大区办公室和20个地区办公室在内的近150个办公室和实验室工作。

FDA由器械和辐射卫生中心(CDRH)、生物制品评价研究中心(CBER)、药品评价研究中心(CDER)等部门组成。其中，CDRH的主要职责为:1)对科研或者临床用途的医疗器械申请进行审查;2)收集、分析并处理医疗器械和放射性电子产品在使用中有关损伤和其他经验的信息;3)为放射性电子产品和医疗器械建立质量管理体系规范(GMP/QSR)以及性能标准，并组织实施;4)对医疗器械和放射性电子产品的符合性进行监管;5)为小规模医疗器械生产企业提供技术及其他非经济性帮助。CDRH下设6个办公室，包括器械评价办公室、科学及工程技术办公室、体外诊断试剂评价安全办公室、交流教育办公室、符合性办公室以及生物统计和监督办公室，约有雇员1 100人，负责不同种类、不同环节的医疗器械监管工作。

1.3 产品分类

在美国，FDA根据风险程度将医疗器械分成3类进行管理。

Ⅰ类产品:“普通管理”(general control)产品，是指风险较小或无风险的产品，如医用手套、压舌板、手动手术器械等，约占全部医疗器械的30%。FDA对这些产品大多豁免上市前通告程序，一般由生产企业向FDA提交证明其符合《生产质量管理规范》(GMP)并进行登记后，产品即可上市销售。

Ⅱ类产品:“普通+特殊管理”(general＆special control)产品。其管理模式是在“普通管理”的基础上，还要通过实施标准管理或特殊管理，以保证其质量和安全性、有效性，约占全部医疗器械的62%。FDA只对少量的Ⅱ类产品豁免上市前通告程序，其余大多数产品均要求进行上市前通告(简称510K)，是指通过对拟上市产品与已上市产品在安全性和有效性方面进行比较，得出“实质性等同”结论的前提下，进而获得拟上市产品可以合法销售的上市前通告的法规路径。生产企业必须在产品上市前90日向FDA提出申请，通过510K审查后，产品才能上市销售。

Ⅲ 类产品:“上市前批准管理”(pre － market approval，PMA)产品，是指具有较高风险或危害性，或是支持、维护生命的产品，如人工心脏瓣膜、心脏起搏器、人工晶体、人工血管等，约占全部医疗器械的8%。FDA对此类产品采用上市前批准制度，生产企业在产品上市前必须向FDA提交PMA申请书及相关资料，只有当FDA作出批准申请的决定后，产品才能上市销售。

总体来说，FDA对约60%的医疗器械进行510K或者PMA的审查，其他品种豁免上市前审查程序。

1.4 上市前审查及审批程序

豁免510K的产品:绝大多数的Ⅰ类产品和少量Ⅱ类产品属于此类。其上市无需经过FDA审批，只需生产企业自行确认其产品符合相关规定，如产品说明书、标签和包装标识符合21CFR801，809，812的要求，产品设计和生产符合21CFR820的要求等，并由生产企业向FDA提交保证其产品符合GMP的备案表后即可上市销售。

需要进行510K的产品:绝大多数Ⅱ类产品属于此类。因所涉及的具体情形不同，510K又分为传统510K、简略510K和特殊510K 3种类型。申请人应根据拟申请上市产品的具体情况在产品上市90日前向FDA提出相应类型的申请并报送相关资料。FDA在收到申请人提交的510K申请和相关资料后，首先会返回收到申请的确认信，并给予该申请1个K号，随后该申请将在相应的部门进行审查。审查部门应当在30日内对申请资料进行审查，并作出需要申请人补充资料还是出具确认信的决定。如果需要补充资料，则以书面方式通知申请人。待申请人按要求补充申报资料后，审查部门会重新开始进行一个为期90日或30日的审查过程，根据补充资料及原申报资料的综合情况对该510K申请作出最终判断。若判断为与已上市产品实质性等同，则发给申请人一封实质性等同的确认信(510K信)，该产品就可以上市销售了。若判断为与已上市产品不是实质性等同，则发给申请人一封非实质性等同的确认信，告知申请人可以用新的信息重新提交另一份510K申请或者提出PMA申请。

需要进行PMA的产品:所有Ⅲ类产品和新产品均需要通过PMA方可合法上市，申请人必须按照21CFR814.20的要求向FDA提出PMA申请并报送相关资料。根据不同情形，PMA申请分为新的PMA申请和PMA补充申请，前者是指申请人对所生产的从未被FDA批准过的Ⅲ类产品或新产品提出的申请，而后者则是申请人拟对一个已批准PMA申请的产品进行影响安全性和有效性的改变前提出的申请。对于上述PMA申请，FDA将在收到申请后的45日内，书面通知申请人该申请是否已经被立案审查。如果FDA拒绝立案，将书面通知申请人申请中存在的缺陷及拒绝立案的理由，申请人可以选择按照通知要求补充资料后重新申请，也可以要求重新讨论或者复审;如果FDA决定立案审查，书面通知中将包含该PMA的引用编号和立案日期，并开始为期180 d的审查。

可由第三方(Third Party)审核的产品:对于Ⅱ类医疗器械，FDA在麻醉、心血管、临床化学、牙科、耳鼻喉、肠胃、整形外科、常规设备、血液学、免疫学、微生物学、神经学、产科、眼科、病理学、物理治疗学、放射学和毒物学等15类产品中，选取了部分产品(需要完成510K方可上市、不属于植入性、支持或维护生命器械、且不需要进行临床研究的产品)可以先由第三方机构进行初步审核，从而加快这类产品完成美国市场准入的进度。FDA采用TPRB(third party recognition board)程序对提出申请的第三方机构的审核能力进行评估，目前British Standards Institution，TUV Sud America，Inc等11家机构已经获得授权。第三方机构在对制造商递交的申请资料进行审核后，将审核意见以及510K文档转交给FDA，按照法规的要求，FDA必须在30日内作出是否颁发510K许可信的决定。当然，对于可由第三方审核的产品，制造商仍可以选择直接向FDA提出申请，而不选择经由第三方机构审核。

1.5 临床研究管理

在美国，有10% ～15%的Ⅱ类产品在申请510K和全部Ⅲ类产品在申请上市前批准(PMA)时，必须提交临床研究资料。对于这些产品，根据其风险程度的不同，又分为“具有重大风险的器械”和“不具有重大风险的器械”，对其临床研究采取不同的管理方式。

具有重大风险的器械(significant risk device):在21CFR812.3中的定义为，植入人体，用于支持或维持生命，对于诊断、治疗、缓解或处理疾病有重要作用或者防止人体健康受到损害的器械。如果试验发起人判断拟进行临床研究的器械为具有重大风险的器械，那么其应当按照21CFR812.20的要求向FDA提交1份完整的临床研究申请(IDE)，同时按照21CFR812.25和21CFR812.27的要求向伦理委员会(IRB)提交临床研究计划和前期研究报告。FDA在收到发起人递交的IDE申请后，将会通知发起人收到申请的日期，并给予该IDE申请一个编号;而IRB在收到发起人递交的临床研究计划和预先研究报告后，会对这些资料进行审查，并作出批准、要求改进和拒绝批准的决定，并将这些决定发送给FDA。通常，FDA会根据IRB的建议并依据21CFR812.30的规定在30日内作出批准、有条件批准、拒绝批准或撤销批准的决定，并书面通知发起人。发起人收到拒绝批准或撤销批准的通知后，如有异议，可以依据21CFR第16部分的规定申请听证。

不具有重大风险的器械(non－significant risk device):是指除具有重大风险器械以外的器械。此类器械进行临床研究不必向FDA提交IDE申请，只需按照21CFR812.2(b)的要求直接向IRB提交简略IDE申请，并提交拟进行临床研究的地点和判断拟进行临床研究的器械不具有重大风险的依据。如果IRB不同意并且判断该器械具有重大风险，发起人必须在5个工作日内将此信息报告给FDA，FDA如果判断该器械为具有非重大风险的器械，并且在此问题上与IRB进行沟通并取得一致意见，将会批准这个IDE申请。

无论是“具有重大风险的器械”，还是“不具有重大风险的器械”，其IDE申请被FDA或IRB批准之后，发起人必须保证进行临床研究的器械符合IRB批准书、21CFR812.5(标签)、21CFR50(知情同意书，除非IRB根据21CFR56.109C的要求予以豁免)、21CFR812.46(监管研究)、21CFR812.140(记录)、21CFR812.150(报告)和21CFR812.7(禁止宣传和其他行为的禁令)等规定要求后，方可开展临床研究。在临床研究的过程中，IRB应当按照21CFR56的规定对临床研究进行持续审查。在临床研究的过程中，FDA可以对研究场所、研究记录以及患者记录等内容进行各种方式的检查，确保临床研究始终符合法规要求。任何一个经批准的临床研究，在临床研究过程中，如果需要对临床研究计划有所改变，应当按照21CFR812.35的规定向FDA或者IRB提交相应的资料;如需取得FDA批准，临床研究应当在FDA批准后方可继续进行。

2 欧盟医疗器械上市许可管理制度

2.1 立法状况

欧盟是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。1993年11月1日，《马斯特里赫特条约》正式生效，标志着欧盟正式诞生。欧盟成立的宗旨是“通过建立无内部边界的空间，加强经济、社会的协调发展和建立实行统一货币的经济货币联盟，促进成员国经济和社会的均衡发展”。目前，欧盟有27个成员国和4个自由贸易区域。欧盟所建立的医疗器械监管体制与模式独具特色。

欧盟已颁布实施的关于医疗器械监管的指令有3个[5]，包括:《有源植入医疗器械指令》(EC－Directive 90/385/EEC)，适用于心脏起搏器、可植入胰岛素泵等有源植入医疗器械，于1993年1月1日生效，1995年1月1日起强制实施;《医疗器械指令》(EC－Directive 93/42/EEC)，适用于除90/385 EEC指令和98/79 EEC指令规定以外的一般医疗器械，于1995年1月1日生效，1998年6月14日起强制实施;《体外诊断医疗器械指令》(EC－Directive 98/79/EEC)，适用于血细胞计数器、妊娠检测装置等体外诊断用医疗器械，于1998年12月7日生效，2003年12月7日起强制实施。上述指令是在欧盟范围内统一执行的医疗器械管理法规，各项指令均由若干条款和附录组成。例如，《医疗器械指令》含有23项条款和12个附录。

医疗器械安全性和性能基本要求是各指令的重要组成部分。在3个医疗器械指令中，均以附录Ⅰ的形式列出了所适用的医疗器械基本要求的具体内容，包括通用要求和针对不同种类医疗器械的特殊要求。如在《医疗器械指令》附录Ⅰ中，共有14条基本要求，包括6条通用要求和8条特殊要求。6条通用要求的主要内容是:1)器械必须是安全的，器械带来的风险与受益比必须在可以接受的范围内;2)器械在设计时必须考虑安全因素，应采用公认的技术将器械的风险消除或降低到最小，如无法排除风险，则需要设置保护措施，并将保护措施失效后的残余风险告知使用者;3)器械必须达到制造商规定的性能;4)在器械的使用寿命内，器械的安全性和有效性必须得到保证;5)器械的安全性和有效性必须在合理的运输、储存条件下不受影响;6)器械在使用中带来的副作用必须在可以接受的范围内。

2.2 机构设置

欧盟已颁布的3个医疗器械指令中涉及的机构包括欧盟委员会 (European Commission)、欧盟标准委员会 (CEN/CENELEC)、主管当局 (Competent Authorities)、公告机构 (Notified Bodies)、医疗器械制造商 (Manufacturers)等。其中，主管当局是国家权力机关，由各成员国任命，负责处理不良事件报告、产品召回、产品分类裁定、咨询、制造商和制造商在欧盟地区授权代表的注册、市场监督和临床研究的审查等工作。公告机构由国家权力机关认可，其名单颁布在欧盟官方杂志上，负责执行符合性评估程序、颁发CE证书和进行监督。如成员国发现公告机构不符合医疗器械指令对公告机构的要求时，有权取消其资质，并通知欧盟委员会及其他成员国。制造商的职责包括对产品进行分类、选择适当的符合性评估程序、准备技术文件、起草符合性声明、对上市后产品进行质量跟踪、建立警戒系统、建立并维持质量体系和确保企业与产品符合所有适用指令的要求。如果制造商不在欧盟境内，则必须在欧盟境内设立1名授权代表，该代表应为自然人或法人。该授权代表由制造商指定，代表制造商的利益，作为主管当局和公告机构与制造商的联络人。授权代表的名称和地址出现在医疗器械的标签、外包装或使用说明书上。

欧盟各成员国根据相关指令要求和ISO 17021《合格评定－对提供管理体系审核和认证的机构的要求》的要求对公告机构进行审查。例如，某机构希望成为93/42/EEC指令覆盖的全部或部分产品的公告机构，则该机构需满足93/42/EEC附录Ⅺ中关于公告机构的相关规定和ISO 17021的相关要求。经其所在成员国的相关认证机构认可后，该机构可获得欧盟委员会颁发的识别码和相关认证证书，对93/42/EEC适用的医疗器械全部或部分产品进行审核、发证和监管。目前，欧盟已获得依据《医疗器械指令》(EC－Directive 93/42/EEC)进行符合性评估资格的公告机构有78家，涉及《有源植入医疗器械指令》(EC－Directive 90/385/EEC)的公告机构为21家，可以对98/79/EEC指令覆盖的体外诊断试剂产品颁发EC证书的公告机构有22家。

2.3 产品分类

欧盟根据医疗器械的风险不同，划分为不同管理类别，采用不同的管理措施，风险越高的产品管理措施越严格。

适用93/42/EEC指令的医疗器械的分类:欧盟将《医疗器械指令》(EC－Directive 93/42/EEC)中适用的医疗器械产品，按其性质、功能及预期目的不同进行分类。该指令第9项条款和附录Ⅸ中规定了医疗器械管理类别的分类规则，医疗器械被划分为Ⅰ，Ⅱa，Ⅱb，Ⅲ等4个类别。广义上讲，低风险性医疗器械属于Ⅰ类，中度风险性医疗器械属于Ⅱa类和Ⅱb类，高度风险性医疗器械属于Ⅲ类。其中Ⅰ类医疗器械中还分为普通Ⅰ类医疗器械和具有无菌及测量功能的特殊Ⅰ类医疗器械。例如，普通医用检查手套、病床、绷带为Ⅰ类医疗器械，无菌检查用手套、创口贴、血压计为特殊Ⅰ类医疗器械;手术用手套、B超、输液器为Ⅱa类医疗器械;缝合线、接骨螺钉为Ⅱb类医疗器械;冠状动脉支架、心脏瓣膜为Ⅲ类医疗器械。

体外诊断医疗器械的分类:欧盟对体外诊断医疗器械同样按风险程度的高低进行类别划分，将风险较高的体外诊断医疗器械以列表的形式列在98/79/EEC指令的附录Ⅱ内，其余体外诊断器械划分为自我检测器械 (device for self－testing)和其他体外诊断器械。如附录Ⅱ清单A中所列器械，包括血型检测用器械、艾滋病及乙型肝炎病毒检测用器械等;附录Ⅱ清单B中所列器械，包括风疹、弓形虫检测器械、血糖仪、肿瘤标记物检测器械等;自我测试用体外诊断器械，包括早孕试纸等;其他体外诊断器械。

2.4 上市前审查及评估程序

欧盟针对不同管理类别的医疗器械制定了不同的审查评估程序，由公告机构负责执行。较低风险的产品仅需要简单确认其符合指令要求即可，甚至不需公告机构参与，而复杂的医疗器械则需要公告机构按照严格的评估程序予以评估。经评估后，当认定所评估的医疗器械符合指令要求时，该医疗器械方准许标识EC标志，并在欧盟市场中流通和使用。

《医疗器械指令》(EC－Directive 93/42/EEC)中有6个符合性评估附录，用于在该指令的条款11中规定的各类器械的评估[6]。1)附录Ⅱ－全面质量保证体系 (full quality assurance system):包括产品的设计和生产，可用于除Ⅰ类产品外所有其他产品的符合性评估。Ⅲ类产品需进行设计文档的审查，而Ⅱ类产品则无需进行设计文档审查。2)附录Ⅲ－EC型式检测 (EC type－examination):该附录描述了型式检测的程序，即制造商向公告机构递交完整的产品技术文档以及产品的代表性样品。公告机构检查产品是否与技术文档一致，并评估是否符合基本要求。根据需要进行测试，检测合格后颁发EC型式检验证书。该附录仅包括器械的设计，适用于Ⅱb或Ⅲ类医疗器械。3)附录Ⅳ－EC确认 (EC verification):EC确认程序确保器械依据一个经过EC型式检测的型号或技术文件中描述的器械生产。在该程序下，公告机构对每批产品进行抽检，确认该批产品是否符合经过审核的文件化的设计。4)附录Ⅴ－生产质量保证 (production quality assurance)该附录描述了一个生产质量保证体系，即由公告机构证明该系统能保证器械可依据经过EC型式检测的型号产品，或依据技术文件中描述的器械生产。该附录适用于Ⅱa，Ⅱb和Ⅲ类器械。5)附录Ⅵ－产品质量保证 (product quality assurance):该附录描述了一个质量体系，该体系通过产品的最终检验和试验以确保生产的器械符合已经过EC型式检测的型号，或技术文件中规定的器械。该程序适用于Ⅱa和Ⅱb类器械，但不适用于无菌医疗器械。6)附录Ⅶ－EC符合性声明 (EC declaration of conformity):该附录中规定制造商出具符合性声明确认其医疗器械符合医疗器械指令的要求，并描述用于支持符合性声明的必需的技术文件。该符合性声明无需公告机构审查。该附录适用于Ⅰ和Ⅱa类器械。

对于不同管理类别的医疗器械，适用不同的评估程序，具体规定:1)非无菌和无测量功能的Ⅰ类医疗器械，附录ⅦEC符合性声明;2)无菌或具有测量功能的特殊Ⅰ类医疗器械，附录ⅦEC符合性声明+附录Ⅴ生产质量保证，附录ⅦEC符合性声明+附录Ⅵ产品质量保证，附录ⅦEC符合性声明+附录ⅣEC确认;3)Ⅱa类医疗器械，附录Ⅱ全面质量保证体系(不包括设计审查)，附录ⅦEC符合性声明+附录Ⅴ生产质量保证，附录ⅦEC符合性声明+附录Ⅵ产品质量保证，附录ⅦEC符合性声明+附录ⅣEC确认;4)Ⅱb类医疗器械，附录Ⅱ全面质量保证体系(不包括设计审查)，附录ⅢEC型式检测+附录Ⅴ生产质量保证，附录ⅢEC型式检测+附录Ⅵ产品质量保证，附录ⅢEC型式检测+附录ⅣEC确认;5)Ⅲ类医疗器械，附录Ⅱ全面质量保证体系+设计审查，附录ⅢEC型式检测+附录Ⅴ生产质量保证，附录ⅢEC型式检测+附录Ⅵ产品质量保证。

《体外诊断器械指令》(EC－Directive 98/79/EEC)中也有6个关于符合性评估的附录，分别为:附录ⅢEC符合性声明、附录Ⅳ全面质量保证体系、附录ⅤEC型式检测、附录ⅥEC确认、附录Ⅶ生产质量保证、附录Ⅷ性能评估用器械的声明和程序[7]。体外诊断器械的评估程序:1)附录Ⅱ清单A中器械，附录ⅤEC型式检测 +附录Ⅶ生产质量保证，附录Ⅳ全面质量保证体系 +设计审查;2)附录Ⅱ清单B中器械，附录ⅤEC型式检测 +附录Ⅶ生产质量保证，附录ⅤEC型式检测 +附录ⅥEC确认，附录Ⅳ全面质量保证体系;3)自我测试类器械，附录ⅢEC符合性声明 +附录Ⅲ.6设计审查，附录ⅤEC型式检测 +附录Ⅶ生产质量保证，附录ⅤEC型式检测 +附录ⅥEC确认，附录Ⅳ全面质量保证体系;4)其他诊断器械，附录ⅢEC符合性声明(不包括设计审查)。

2.5 临床研究管理

制造商在进行医疗器械申报时，应提供临床评价资料以证明所申报的医疗器械符合欧盟医疗器械相关指令中规定的基本要求。临床评价资料包括对已发表的涉及医疗器械产品安全、性能指标、设计特点、预期用途等文献资料的临床评价和对申报医疗器械已进行的所有临床研究结果的评价。

除非可以通过现有的临床数据对产品安全有效性进行判定，植入类医疗器械和Ⅲ类医疗器械应当进行临床研究。制造商在对医疗器械开展临床研究前，应将临床研究方案上报给临床研究中所涉及成员国的主管机构。对于植入医疗器械、Ⅲ类医疗器械、长期侵入人体的Ⅱa和Ⅱb类医疗器械，其制造商如未在上报方案后60日内接到主管机构作出的反对决定，即可开始其临床研究。同时，如在制造商上报临床研究方案后60日内，伦理委员会认可了制造商提交的临床研究方案，相关主管机构也可授权制造商在方案获得伦理委员会认可后立即开展临床研究。对于其他管理类别的医疗器械，当临床研究方案通过伦理委员会认可后，主管机构即可通知制造商开始临床研究。当某成员国拒绝或终止了一项临床研究，应将结论及判定依据通知其他成员国和欧盟委员会。临床研究完成后，制造商应将研究结果上报相关成员国的主管机构。若临床研究因安全性问题提前终止，制造商则应通知所有成员国及欧盟委员会。

3 对我国医疗器械注册管理工作的启示

3.1 较完善的法律法规体系

无论是美国还是欧盟，对于医疗器械监管不仅具有较高层级的上位法规，还制定了一系列配套的操作层面的规定和大量供业界及监管部门工作人员使用的指南性文件。这不仅确保了医疗器械监管机构的法定职权和执法权威，还有利于促进注册管理的过程透明、公开、效率、尺度一致、结果公平公正，对企业而言则是使得其产品上市审批进程具有较好的可预测性。特别是许多操作层面的规定和指南性文件，描述详尽具体，跟踪产品质量和安全性控制和评价的最新技术进展，充分体现以科学为基础的管理理念，在许多领域成为GHTF等全球协调活动的模版。此外，为实现保障和促进公众健康的目标，他们还制订了许多鼓励产品创新和技术进步的措施，针对特殊的病种和产品建立了人道主义审批机制。我国在较短的时间内建立起了医疗器械注册管理的法规体系，并发挥了重要作用，但与监管需求相比，立法层级较低，系统性和适应性还需要提高，并且尚存在一些监管重复和监管空白领域。

3.2 与国情相适应的组织模式

组织架构是管理体系有效运行的基础。管理职责的集中有利于执法尺度的统一，防止政令不一和相互扯皮推诿，而监管职责的分散有利于充分利用社会资源，通过竞争机制提高运行效率。由于美国和欧盟的市场体制不同，因而其医疗器械上市许可管理的组织模式也不同。美国实行集中管理的组织模式，将食品、药品和医疗器械监管的职责落实在一个执法机构中，并实行全国垂直的组织管理体系;在具体产品审查中，技术审查与法规审查同步进行，确保专业化管理和科学决策。欧盟实施分权管理的组织模式，将产品上市的审查审批授权给经审核认可的第三方机构(公告机构)进行，国家主管部门则负责监督和管理，以充分利用社会资源，有利于节约行政成本。无论是美国还是欧盟，都十分注重审查队伍的稳定和专业化，确保审查技术与科技发展水平及产业发展水平相协调。我国目前实施分级、分段审查的组织模式，总体上与国情基本相适应，但必须注意解决尺度一致和提高效率等问题，尤其要保证审查审批人员的稳定性和专业水准。

3.3 基于风险程度的分类管理原则

医疗器械种类繁多、范围广泛，从简单的体温计到心脏起搏器，其复杂性和潜在风险差异很大。按照风险程度将医疗器械划分为不同管理类别，分别采取不同的监管措施，是在有限资源条件下的科学管理模式。美国从1938年开始医疗器械监管以来，随着医疗器械品种不断增多、技术日益复杂，监管难度逐步增加，FDA就如何突出监管重点、提升监管水平，同时又能确保医疗器械安全有效进行了探索，最终在1976年《医疗器械修正案》中首次确立了对医疗器械实行分类管理的办法，即根据风险程度将全部医疗器械分成3个类别实施监管，在产品上市准入环节建立不同的申报资料和审查要求。欧盟将一般医疗器械划分为4个管理类别，将体外诊断医疗器械单独划分为4个管理类别。中国目前依风险程度将医疗器械划分为3个类别，实施分类规则指导下的分类目录模式，总体上高风险类别品种的比例比其他国家略高。由于中国实施分级审批、属地监管的组织体制，迫切需要更加科学、明晰的分类体系;同时，应针对不同管理类别的医疗器械完善与之相适应的管理措施，以提高监管的科学性和监管效率。

3.4 细分化的上市审查程序和要求

细分化的审查程序和技术要求是完善的医疗器械上市许可制度的标志之一。美国FDA注重根据产品的技术特点建立不同的审查程序，提高法规的适用性和科学性。例如，510K审查制度是通过对拟上市产品与已上市产品在安全性和有效性方面进行比较，在确认二者“实质性等同”的前提下，即可以批准产品上市的法规路径。即使是510K路径，也依据其具体情形的不同，又细化为“传统510K”“简略510K”和“特殊510K”，这不仅提高了法规的技术含量，也节约了行政资源和社会资源，促进了医疗器械产品上市的进程。欧盟的《医疗器械指令》中设立了多种上市前评估程序，允许制造商通过不同手段证明产品符合指令的基本要求，例如通过风险分析、实验室试验和收集同类产品临床数据等来证明产品的安全性和有效性。在欧盟，对于低风险产品，由企业自行管理，不需公告机构介入;对于中等风险的医疗器械，由公告机构介入到制造商的质量体系和生产过程中;对于高风险的医疗器械，公告机构需要对制造商的设计文档进行审查。对于同一种类的医疗器械，既可以通过建立完善的质量管理体系确保产品安全有效，也可以通过对某类产品进行型式检测证明其性能符合指令要求。与之相比较，我国的医疗器械注册管理需要根据不同的产品种类和申请类型，进一步提高适应性和细分化，提高实质性风险审查和控制水平，尽可能减少不必要的申报要求。

3.5 产品生命周期的全过程风险管理

医疗器械的风险贯穿于设计开发、生产、流通、安装和使用的全过程。因此，要保障医疗器械安全、有效，必须加强产品生命周期全过程的风险管理[8]。风险管理不仅体现在产品设计的风险分析和风险控制措施中，还必须落实在制造商的质量管理体系及其运行实践中。医疗器械上市后监管的措施包括质量管理体系检查、医疗器械使用监管、上市后监测研究、不良事件报告、产品召回等，这些措施不仅用来保障产品上市后安全，也经常作为上市前审批的条件，即“附有条件的审批”。从国外的经验来看，在产品上市前审查环节，必须重视质量管理体系审核与产品设计审查的结合，以确保其有关过程的可控和可靠，使得与医疗器械有关的所有过程均符合设计要求，实现预期的产品安全性和有效性。近几年来，我国先后发布了《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》《医疗器械召回管理办法》《医疗器械生产质量管理规范》等法规，上市后监管体系日臻完善，使医疗器械安全保障水平显著提高[9]。但从总体上看，还应当进一步改善和加强医疗器械上市后监管与产品注册的衔接，充分利用上市后安全性监测和质量体系监管等环节的信息，改进注册申报和审查要求的设置，提高监管工作的总体效率，全面保障医疗器械使用的安全有效。

[1]王兰明.国际医疗器械监督管理概况[J].中国药业，2005，14(3):18－20.

[2]http://www.fda.gov/cdrh/，2012 － 03 － 01.

[3]U.S.Code of Federal Regulations(CFR)21，Parts 800 to 1299，Food and Drugs[M].Washington，D.C.:Office of the Register，National Archives and Records Administration，2010.

[4]http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/，2011－09－30.

[5]http://ec.europa.eu/enterprise/medical_devices/index_en.htm，2012 －03－01.

[6]Council Directive 93/42/EEC of 14 June 1993 concerning medical devices.Official Journal L 169，1993 － 07 － 12，P.0001 －0043.

[7]Council Directive 98/79/EC of the European Parliament and of the Council of 27 October 1998 on in vitro diagnostic medical devices.Official Journal L 331，1998 －12 －07，P.0001 －0037.

[8]王兰明.谈我国医疗器械风险管理的法规要求[J].中国医疗器械杂志，2009，33(1):46 －50.

[9]王兰明.关于我国医疗器械质量体系法规建设的思考[J].中国医疗器械信息，2007，13(10):1 －6.