眼用凝胶剂研究进展

王志钢

（中国中医科学院中药研究所，北京100700）

眼用凝胶剂研究进展

王志钢

（中国中医科学院中药研究所，北京100700）

凝胶剂因其优良的成型性、黏弹性、载药量、生物相容性好和眼部滞留时间长的优点，已广泛应用于眼部给药系统。根据国内外眼用凝胶剂的研究现状，本文简要综述了眼用凝胶剂的性质、分类、常用的聚合物及应用情况等。【关键词】 眼部给药；凝胶剂；原位凝胶

眼部给药系统是一种具有局部治疗作用特征的药物传递系统，临床上主要用于杀菌、消炎、散瞳、麻醉、治疗青光眼、降低眼内压等。目前眼科用药的形式主要分为滴眼液剂、滴眼油剂、眼膏、结膜下注射和玻璃体内注射等方式。由于眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制，使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除，加之角膜的生物屏障作用限制药物到达眼内靶组织，因而这些剂型都在某种程度上存在着一定的不足[1-2]。为改善这些问题，与黏膜有较高亲和力且能保持长时间滞留眼表从而增加药物在眼部生物利用度的凝胶剂应运而生，并受到越来越多的重视。

凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂有单相凝胶和双相凝胶。双相凝胶是指小分子无机药物胶体小粒以网状结构存在于液体中，具有触变性，如氢氧化铝凝胶。局部用的单相凝胶指由有机化合物形成的凝胶，又分为水性凝胶剂和油性凝胶剂[3]。眼用凝胶剂一般为水凝胶，与普通滴眼剂相比，具有局部药物浓度高，滞留时间长的优点，并能产生缓释的作用，因而疗效更佳。

1 眼用生物黏附型凝胶

自1985年Hui HW和Robinson JR首先报道了凝胶在眼部中的应用后，生物黏附性水凝胶作为眼部给药的载体得到了广泛而深入的研究。生物黏附性亲水凝胶（bioadhesive hydrogels）是一类由高分子聚合物为基质的半固体型制剂，这类高分子聚合物能与覆盖在角膜和结膜黏膜表面的黏蛋白形成较强的非共价键结合，载药凝胶可较长时间地滞留在黏膜表面，从而使药物在眼部的生物利用度提高，并且减少因全身吸收而引起的毒副作用[4]。用于制备生物黏附凝胶基质的亲水性高分子聚合物主要有：纤维素类 （如羟丙甲纤维素HPMC）、聚乙烯醇（PVA）、高分子量的聚乙二醇（PEG）等等。透明质酸（HA）载水量大并能与细胞膜结合，是性能优良的天然聚合物。壳聚糖作为眼用凝胶的成分能增加溶液黏度，并与黏膜阴离子相互作用，降低鼻泪管引流导致的药物清除，延长角膜前药物滞留时间。目前已有大量眼用凝胶剂上市，如加替沙星、更昔洛韦、硫酸阿托品、盐酸毛果芸香碱等；同时也有合用2种以上高分子材料以达到低黏度和高黏附性的目的，如聚丙烯酸与聚乙烯吡咯烷酮（PAA/PVP）联合制成的凝胶已用于治疗干眼症。但此类型凝胶存在黏度大、分剂量不准确、给药不方便、用药后引起视力模糊、病人顺应性差的缺点，同时水溶性药物很容易从基质中扩散出来发生突释，这些都限制了它在临床上的进一步应用。

2 眼用原位凝胶（in situ forming eye gel）

20世纪80年代早期提出了“在位形成凝胶”这一概念，这类凝胶在给药前制剂状态通常为液体或半固体，可以像传统的滴眼液一样滴入眼内，给药后在眼内环境下，由于达到了相应的转变条件，制剂就转变为黏弹性胶体，即在用药部位对刺激敏感的水凝胶，具有使用方便、分剂量准确、在眼内滞留时间长、药物流失少、生物利用度高等特点，因此又被称为智能型水凝胶或即型凝胶。根据其形成机制一般可分为温度敏感型、pH敏感型、离子强度敏感型等3类。

2.1 温度敏感型

温度敏感型原位凝胶（thermosensitive in situ gel，TISG）系指具有临界相转变温度，能感应贮藏条件与用药部位的温度差异，可以使某些高分子材料的溶液发生相转变，由液态转化为半固体状态形成凝胶。这些聚合物在结构上均包含一定比例的疏水和亲水嵌段，其温度敏感的胶凝行为多与不同性质的嵌段间和嵌段与溶剂间的相互作用有关[5]。理想的温度敏感型眼用原位凝胶给药系统在非生理条件下，黏度小，可以自由流动，易于滴入眼内而在生理条件下 （pH=7.4±0.1，37℃）在结膜囊内发生相转变形成强度较大的凝胶，延缓药物释放。常用的高分子材料有聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的嵌段共聚物 （如F127）、聚乙二醇（PEG） 与聚乳酸 （PLLA）的嵌段共聚物 （如PEG-PLLA-PEG）、N-取代丙烯酰胺类聚合物（如异丙基丙烯酰胺 PNIAAm）、多糖类衍生物（如壳聚糖CS）等。其中眼部药物传递系统中以泊洛沙姆407（P407）和泊洛沙姆188（P188）较为常用。

泊洛沙姆（poloxamer）为聚氧乙烯和聚氧丙烯的三嵌段共聚物，具有特殊的反向热胶凝性质，即低温时为液体，体温下成为凝胶，是目前研究最深入的制备温度敏感型原位凝胶的高分子材料。P407是由70%聚氧乙烯和30%聚氧丙烯组成，其平均分子量为11 500 Da，20%～40%水溶液在冰箱温度（4～5℃）下为流体，在体温下（30～37℃）成为软凝胶。但单独使用P407存在胶凝浓度大、强度低、溶蚀性快、生物黏附性一般等缺点，常需与其他辅料按一定比例合用，如加入不同种类、浓度的生物黏附性高分子材料以调节相转变温度，增强其生物黏附力和凝胶强度，改善其流变学特性[6]。

齐红艺等[7]通过CCD-RSM优化法考察筛选了P407与P188的比例，最后得到符合眼用原位凝胶的浓度分别为21%和5%（W/V）。Edsman K等[8]研究了不同浓度的泊洛沙姆在眼内的滞留时间，结果表明，泊洛沙姆与眼的接触时间随泊洛沙姆浓度的增加而增加，最长接触时间为 1 h。Lin HR和Sung KC等[9-10]实验对比发现，在Pluronic F127中添加0.3%的卡波姆或0.1%的藻酸盐可增大凝胶的机械强度，并能有效地抵抗结膜穹隆的剪切力，模型药物毛果芸香碱在眼部的滞留时间明显高于单独使用泊洛沙姆，缓释作用更强。

为了解决高浓度的泊洛沙姆作为眼部药物载体所存在的高渗透压及眼部不适的问题，研究者们又开发了泊洛沙姆-聚丙烯酸接枝共聚物（Smart Hydrogel）。其最显著的特点就是在较低的聚合物浓度下（1%～5%），在体温、pH=7时能够形成凝胶，而且形成的凝胶具有黏弹性和生物黏附性，对视觉无障碍。此外，它还能够把疏水性药物溶解到水介质中，可作为难溶性药物的有效传递体[11]。Smart Hydrogel的独特性能及其无毒副作用的特点，使其作为新型眼部药物载体具有很好的应用前景。

2.2 pH敏感型

pH敏感型眼用原位凝胶是指在眼部pH环境作用下，高分子溶液的pH改变而诱发形成凝胶。这类高分子聚合物骨架中存在有酸性或者碱性的官能团，当环境pH值发生变化时能够接受或者释放质子，其胶凝行为是电荷间的排斥作用导致分子链伸展与相互缠结的结果。理想的眼用pH敏感型凝胶系统应该是在非生理条件pH 5左右和25℃下，具有较低黏度，能够成滴的重复滴入结膜囊内，滴入后，在生理条件pH 7.4左右和34℃下，受眨眼所产生的剪切力作用，经过在体的相转变，形成较强的凝胶，使药物缓慢的释放[12]。

常用的pH敏感眼用原位凝胶的基质主要是聚丙烯酸类，其中以卡波普（Carbopol）系列应用最多。卡波姆含大量羧基（约为56%～68%），pH＜4时羧基几乎不解离，聚合物在水中分散并溶胀，表现为低黏性。当pH达到其pKa 5.5时，羧基解离，负电荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展，在浓度较大时，分子链相互缠结而形成具有一定强度和弹性的透明凝胶。但由于形成稳定凝胶所需卡波姆的浓度较大，不易被中和且有一定刺激性，不适于单独用作原位凝胶的基质[13]。减少卡波姆用量、改善胶凝能力的有效方法是引入另一种聚合物作为增黏剂调节凝胶强度，当温度升高、pH值超过卡波普的pKa时溶液发生胶凝，可使得大大降低卡波普浓度的同时保持了其凝胶的流变学性质[13]。

张治强等[14]以卡波普为凝胶基质，以羟丙甲基纤维素为增稠剂，对处方中二者比例进行优选，制备了pH敏感的盐酸左氧氟沙星眼用原位凝胶，体外释放结果显示其释药平缓，具有较好的缓释特征。夏苗芬等[15]筛选了复方甲硫酸新斯的明pH敏感型的基质处方为 0.02%卡波姆 P934、0.02%卡波姆P940和0.5%的羟丙基甲基纤维素（HPMC-K4M）合用能够达到在眼部受到泪液中和后迅速发生相变形成足够黏度的凝胶的要求。

2.3 离子敏感型

离子敏感型眼用原位凝胶是指某些多糖类衍生物溶液在滴入眼部后，能够与泪液中含有的Na+、K+、Ca2+等阳离子和蛋白络合而改变构象形成凝胶。国内外报道较多的辅料有海藻酸钠和脱乙酰凝胶树脂。

结冷胶（gellan gum）是继黄原胶之后美国Kelco公司于20世纪80年代开发的新一代微生物多糖，当它溶解于90℃的去离子水中时，呈无序的线团状，随着温度降低至室温，能够可逆地转化为半交错半并行的逆时针双螺旋联接带。当遇到泪液中的一价或二价阳离子（Na+、K+、Ca2+），阴离子型去乙酰结冷胶的羰基便与阳离子络合，参与形成稳定双螺旋的链间氢键。每2条双螺旋又逆向聚集构成三维凝胶网络结构[16]。Merck公司推出的马来酸噻吗洛尔长效眼用制剂Timoptic-XE○R就是利用阴离子型的去乙酰结冷胶遇泪液中阳离子形成凝胶的性质，以低黏度溶液的形式给药，给药后立即在用药部位形成澄明凝胶，抑制药物从角膜前区域消除，从而显著提高眼部生物利用度并减少患者的用药次数。临床试验表明，结冷胶（商品名 Gelrite）可制成等渗的中性溶液，对眼部无不适感，能维持药效达20 h。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了该产品，《医师案头参考》（Physician’s Desk Reference，PDR）也已收载其名称为眼用胶凝溶液[17]。

海藻酸盐 （Alginate）是由β-D-甘露糖醛酸（M）和α-L-古洛糖醛酸（G）两种残基构成。G能够和Ca2+结合成不均匀凝胶，通过调节海藻酸盐的浓度及海藻酸盐中M和G的比例，可形成不同强度的凝胶[18]。Cohen S等[19]以毛果芸香碱为模型药物，采用G残基含量超过65%的海藻酸钠用于眼部药物传递系统，该系统显著延长了毛果芸香碱降压作用时间，可达10 h，而普通滴眼液只能维持3 h。这些研究成果为海藻酸钠在眼部给药的控制释放领域的应用奠定了基础。

3 眼用凝胶剂的制备与质量控制

眼用水凝胶可直接将高分子聚合物溶解制成凝胶基质，水溶性药物可直接加入，再加足量水搅匀即得；脂溶性药物可先用少量水或甘油研细分散后再与基质混匀即得。温度敏感型凝胶需采用冷溶法。

眼用凝胶剂质量控制项目中除pH、渗透压外，重要的评价指标还包括黏度和释放度。原位凝胶在常温下为液体，黏度应较小，而应用于眼部时，应具有一定的黏度保证在眼部能长时间滞留，同时黏度也不宜太大，以免造成眼部不适。凝胶剂一般可通过流变学研究获得适宜的黏稠度。凝胶剂中药物释放的主要影响因素是基质形成后的黏度，水溶性高分子基质的浓度越高，黏度就越大，对亲水性药物的扩散溶出的阻碍越大，药物的释放越慢[20]。

4 结语

凝胶作为药物的载体应用于眼部给药系统已经取得了长足的进展，但也存在许多问题，如凝胶的载药量较少，温度敏感型凝胶所使用的聚合物泊洛沙姆浓度较高；pH敏感型的卡波姆对眼可能有一定的刺激性；离子敏感型的结冷胶虽然在0.1%的浓度下即可发生胶凝，但它在眼内所形成的硬凝胶难以再被泪液溶蚀，可能带来异物感等。因此改善聚合物的胶凝性质，减少高分子材料的浓度，寻找可生物降解的聚合物是今后眼用凝胶研究的一个重要方向。虽然眼用凝胶距离广泛的临床应用还有一段距离，但有越来越多的科研及临床工作者对此产生浓厚的兴趣，相信随着科学技术的进步和广大研究者的不懈努力，在不久的将来，凝胶在眼科的应用定会有更广阔的前景。

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The Recent Research and Development of Ophthalmic Gels

WangZhigang（Institute ofChinese Materia Medica，China AcademyofChinese MedicalSciences，Beijing100700，China）

Gels have been widely used in ophthalmic drug delivery system because of the advantages such as good formability，viscoelasticity，drug loadings，biocompatibility and long retention time in the eye site.According to the current research status about ophthalmic gels at home and abroad，this paper briefly reviewed the property，classification，commonly used polymers and the application of ophthalmic gels.

Ophthalmic Drug Delivery；Gels；In Situ Gel

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.10.008

2012-03-04）

王志钢，男，硕士。研究方向：中药新剂型研究与新药开发。E-mail：wangzhigangtcm@126.com