良性前列腺增生症的药物治疗与药学监护

张石革

（北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院药剂科，北京100035）

良性前列腺增生症的药物治疗与药学监护

张石革

（北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院药剂科，北京100035）

伴随老龄社会的深化，属于老年医学范畴的泌尿系统疾病（良性前列腺增生症、前列腺癌和膀胱过度活动症）的治疗日益受到关注。本文采用国内、外文献综述方法，总结了抗前列腺增生药的临床应用评价和监护要点。抗良性前列腺增生症药的合理和安全应用尤为重要，应监护其在治疗中的各种风险和问题，诸如药物选择、联合治疗、用药持续时间、药品不良反应（如性功能障碍）、健康教育等。

良性前列腺增生症；5α-还原酶抑制剂；α受体拮抗药；药学监护；合理用药

良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia，BPH）又称前列腺肥大，是一种与年龄密切相关的多发和病情进展缓慢的老年病。前列腺位于男性膀胱下方，形似栗子，质量为8～ 18 g，其有一个发育、成熟、衰老的过程。自出生到青春期，前列腺生长缓慢；自青春期后生长速度加快，并逐渐发育完善，至35～45岁时其体积相对稳定；以后则出现两种趋向：一部分趋于萎缩，腺体逐渐缩小；另一部分则趋于增生，主要是在精阜以上的前列腺部的尿道周围腺体的增生，体积渐大，形成BPH。

目前，公认为BPH的病因是由于睾丸的存在。所支持的论据有：①青春期前切除睾丸者不会发生BPH；②已发生BPH者切除睾丸后可发生退行性变化，腺体渐小；③患者生化和前列腺体内测定伴有雄激素双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）异常的凝集。

1 BPH表现与分期

1.1 BPH的表现

BPH早期症状并不明显，但随病情进展症状逐渐明显，可分为两类：

尿路梗阻症状：主要由于BPH阻塞尿路，压迫膀胱颈所致，同时也包括膀胱本身为克服梗阻产生的反应。表现为排尿踌躇、费力、尿线细、终末滴沥、排尿延时甚至尿潴留，同时可有尿急、尿频、尿痛、夜尿增多、急迫性尿失禁等，如伴有膀胱结石或感染，刺激症状更加明显。BPH发展到一定阶段残余尿量增多，膀胱扩大，小梁或小息室形成，出现膀胱输尿管反流，使肾功能受损。

尿路梗阻的并发症主要有感染、肾盂积水、尿毒症等。

1.2 BPH的分期

BPH的症状随着病情的进度而表现不同，分为4个阶段。

早期：有尿频、尿急、尿血、尿意不爽、尿细流、排尿费力、后尿道不适等感觉，会阴部常有压迫感。有时因饮酒、感冒、劳累等使膀胱颈部充血水肿，加重下尿路梗阻而发生尿潴留。

中期：排尿困难的症状明显并逐渐加重，排尿时间长，尿细，同时出现尿流中断的现象，并出现残余尿，一般为50～100 mL，遇疲劳、房事、上呼吸道感染等，则可出现急性尿潴留，但程度轻而持续时间短，排尿结束时易出现血尿、残余尿。

晚期：尿频更加严重，排尿次数增多以夜间排尿明显，如合并感染或结石，则出现尿痛和尿急；排尿困难呈进行性加重，一次排尿需借助腹压方可排出，尿量明显减少或出现严重尿淋沥，犹如尿失禁，部分人常有遗尿、排尿时间延长、尿程短、有时尿湿衣裤；残余尿更多，一般为 150 mL以上，有时可达400～500 mL，或完全不能自行排尿，形成慢性尿潴留；在长期尿路梗阻的情况下，易发生感染、肾积水、肾功能不全、肾性高血压。

并发症：BPH是一个慢性过程，易引起其他并发症，如感染、急性尿潴留、膀胱结石、尿毒症、痔疮、脱肛、血尿等。

2 BPH的治疗选药

BPH药物治疗的短期目标为缓解下尿路症状，长期治疗标的是延缓疾病的进展，预防合并症的发生，提高患者生活质量，尽量避免手术治疗的创伤和痛苦[1]。

2.1 肾上腺素α受体拮抗药

BPH能引起膀胱颈出口梗阻（为围绕尿道的腺体增大所致）。其中α1受体主要分布在前列腺和膀胱颈内平滑肌内，α2受体分布在前列腺血管的平滑肌中，抑制α受体可松弛平滑肌，缓解膀胱出口动力性梗阻，显著改善患者下尿路症状，提高国际BPH症状评分40%[2]，适用于有下尿路症状的BPH者。可选药物有3种，特拉唑嗪（高特灵、马沙尼、施艾特）1日给予单剂量即明显改善尿最大流速、残尿量及阻塞症状。1次2～10 mg，老年人初始剂量1次1 mg，1日1次，首剂于睡前服用；阿夫唑嗪（桑塔）初始剂量1次2.5～6.25 mg，老年人初始剂量1次2.5 mg，1日2次，最大剂量1日10 mg。盐酸坦洛新（哈乐、齐索）初始剂量1次0.2 mg，1日1次，餐后服用。

2.2 5α-还原酶抑制剂

前列腺内90%的睾酮可被转化成DHT，在BPH者中5α-还原酶的活性明显高于正常的前列腺，5α-还原酶抑制剂可抑制5α-还原酶活性，抑制酶促进睾酮转化成雄激素活性更强的DHT，抑制前列腺上皮生长，抑制前列腺内DHT水平，达到去除睾丸的水平，使前列腺体积显著缩小[3]，提高最高尿流率，改善梗阻症状，适用于有前列腺体积增大伴下尿路症状者，并降低发生尿潴留和手术干预风险达50%左右[4]。

其中非那雄胺（保列治、孚列）对前列腺内DHT的抑制率高，口服1次5 mg，1日1次。依立雄胺（爱普列特）口服1次5 mg，1日2次，连续4～6个月；度他雄胺1次0.5 mg，1日1次，整粒吞服。

2.3 雌激素

前列腺增生另一原因是体内雄激素增多，雌激素亦有拮抗作用。可选服雌三醇1次2 mg，1日3次，连续3周或肌内注射，1次1 mg，隔日1次，连续3～5次。对急性尿潴留或排尿困难较重者，开始用量可稍大。

2.4 雄激素受体阻断剂

可使增生的前列腺体积缩小，可与睾酮、DHT竞争受体，但无抗促性腺激素或孕酮的活性。患者经3个月治疗后前列腺可缩小，6月后排尿症状和尿流率得到改善。代表药为氟他胺，口服，1次250 mg，1日3次。或舍尼通（普适泰）1次74 mg（1片），1日2次，早晚服用。舍尼通药理作用是特异性阻断DHT与前列腺雄激素受体结合，使膀胱逼尿肌收缩，尿道平滑肌舒张，抑制前列腺上皮细胞的增殖；其中有效成分EA10可抑制环氧酶和脂氧酶，阻断花生四烯酸合成前列腺素和三烯清蛋白，具有抗炎作用[5]，显著改善患者的症状评分、夜尿、残余尿量，缩小前列腺体积，阻止 BPH病程的进展[6]。可依患者年龄和症状适增剂量，一般服用3个月起效，最佳疗程为6个月。

2.5 植物制剂

可选前列康口服1日3次，1次3～4片（胶囊剂4～6粒）。餐前嚼碎吞服。或黄酮哌酯（泌尿灵）1次0.2 g，1日3～4次，病情严重时可加量。

3 BHP的药物治疗的监护点

3.1 BPH药物治疗时间应持续多久

BPH的药物治疗持续时间极为重要，临床使用不一，患者也十分困惑，部分患者随意停药，极其影响治疗效果。BPH为终生疾病，必须坚持药物治疗乃至终身，主要缘于：①与高血压、糖尿病、痛风等代谢综合征类似，BPH用药物治疗是不可治愈的；②BPH症状是循序渐进性和持续性的；③5α-还原酶抑制剂的作用可逆，停药后其血浆DHT和前列腺体积可以复旧和反弹，因此维持用药的时间必须长久，甚至终身，不宜间断用药。④非那雄胺、依立雄胺起效慢，见效时间为3～6个月，连续 6年后疗效趋于平稳[7]，对 BHT症状严重者、尿流率严重减慢者、残余尿量较多者不宜选用，推荐应用度他雄胺。后者显效快，服用1个月内即能缓解症状，2周可降低DHT水平约90%，24个月降低93%，缩小前列腺体积20%～30%，改善患者症状评分20%～30%，患者发生急性尿潴留和手术干预的风险降低57%和48%，同时显著降低前列腺癌的发生率[8]。造成此种显著差异是度他雄胺具有双重作用，可同时阻断1型和2型两种5α还原同工酶[9]。此外，舍尼通（普适泰）一般服用3个月起效，最佳疗程为6个月。

3.2 联合用药必须有明确指征

临床上常联用5α-还原酶抑制剂与α受体拮抗药，长期治疗效果优于单药治疗，但须明确治疗指征。中国BPH诊治指南推荐意见指出[10]：联合治疗适用于有前列腺增大、下尿路症状、临床进展风险大、血清前列腺特异性抗原（PSA）阳性和症状严重的BPH者，并依据前列腺体积大小、PSA水平确定预防性应用5α-还原酶抑制剂或联合治疗。5α-还原酶抑制剂适用于临床确诊前列腺增生大于40 g者，使膀胱最大容量得到改善。联合用药的优势有：①5α-还原酶抑制剂和α受体拮抗药的作用途径不同，两类药的作用机制和侧重不一，前者主要抑制前列腺上皮组织增生和减重，后者重在缓解尿道压迫症状，联合必须是有前列腺增生＋尿道压迫症状者。②联合用药可有协同，尤其适用于临床进展高危BPH或伴有膀胱过度活动症（OAB）的BPH。③联合用药可显著降低BPH临床进程的危险。但对低尿量的BPH者，可能存在其他泌尿系统疾病，包括前列腺癌，在联合用药前需排除其他泌尿系统疾病。对有严重的尿潴留或尿量减少者应密切监测其堵塞性尿道疾病。

3.3 如何应对5α-还原酶抑制剂所致的性功能障碍

5α-还原酶抑制剂可使血浆 DHT的浓度降低65%～70%，前列腺中DHT浓度降低85%～90%[11]，因此，5α-还原酶抑制剂的非那雄胺（保列治）、依立雄胺（爱普列特）和度他雄胺用后常见不良反应有性欲降低、勃起功能障碍、乳房增大和压痛、精液量减少等；其他偶见有过敏、皮疹、耳鸣、恶心、呕吐、食欲不振、失眠、髋关节疼痛、口唇肿胀等反应。且随疗程持续而渐少，半数性欲和勃起功能障碍者的反应可渐消失。为规避男性关注的不良反应，临床治疗中应注意：①用前应将风险告之患者，由患者抉择。②对有意保持性功能的患者尽量不用5α-还原酶抑制剂。③大部分反应于停药后消失，应对患者加强健康教育和药学监护。④非那雄胺、依立雄胺起效慢，对BPH症状严重者、尿流率严重减慢者、残余尿量较多者不宜选用，推荐应用度他雄胺[12]。

3.4 正确评价植物制剂的疗效

植物中的植物固醇等活性成分及花粉中获得的特殊提取物可有效缓解前列腺增生症的症状，已被广泛用于治疗轻、中度症状的BPH。但是植物制剂的作用机制复杂，难以判断具体成分生物活性和疗效的相关性。国外进行Meta分析后认为多数制剂并非比安慰剂更能有效改善患者下尿路症状。对欧美市场上常见的15种用于治疗BPH的植物制剂检测后发现，没有一种植物制剂具有α受体拮抗药和 5α-还原酶抑制剂的成分[13]。故《中国泌尿外科疾病诊断和治疗指南（2009版）》指出，以循证医学为基础的大规模、随机、对照临床研究对进一步推动植物制剂在BPH治疗中的临床应用有着积极意义。

3.5 应用α受体拮抗药须监护的问题

α受体拮抗药可拮抗梗阻症状，一般在治疗后48 h改善症状。在应用中宜监护下列问题：①α受体拮抗药具有微弱的抗高血压作用，对正在服用其他抗高血压药者慎用；对剂量较大或患有高血压者，服后数小时可出现体位性低血压，应注意让患者平卧直至症状消失。与钙拮抗药和α受体拮抗药合用，可出现严重低血压，应避免同时使用。②特拉唑嗪、阿夫唑嗪对严重肝、肾功能不全者慎用；对过敏者、12岁以下儿童禁用，对妊娠及哺乳期妇女慎用，用药期间应停止哺乳。③为避免发生“首剂现象”和体位性低血压，首次剂量宜小，且最好在睡前服用[14]；与噻嗪类和其他抗高血压药合用，会产生低血压，应予注意。④α受体拮抗药在服用首剂或增加剂量12 h内，或在停药时，可出现眩晕、虚弱或低血压，应避免驾驶或操作机械。

3.6 应用5α-还原酶抑制剂须监护的问题

妊娠期妇女服用5α-还原酶抑制剂后可引起男性胎儿的外生殖器官异常，对儿童、妊娠或可能妊娠的妇女禁用。

度他雄胺对过敏者禁用。鉴于度他雄胺对PSA及前列腺检查有所影响，建议使用本品前应作直肠检查或其他前列腺检查。应用度他雄胺治疗初始的前3月，患者的PSA浓度约降低40%，治疗6～10月约降低50%，所以在应用治疗3～6月后，应为患者建立一个PSA新的基线。

5α-还原酶抑制剂与特拉唑嗪合用，可使血浆峰浓度和药-时曲线下面积明显增加。

3.7 规避对BPH有禁忌的用药

抗过敏药氯苯那敏、苯海拉明、异丙嗪可降低乙酰胆碱的活性，使膀胱逼尿肌收缩力下降，加重BPH症状或引起尿潴留。中枢性镇咳药右美沙芬可加重膀胱颈出口梗阻，不宜用于BPH者；拟肾上腺素药和减轻鼻充血药盐酸伪麻黄碱、萘甲唑啉、米多君为α受体激动剂，增加排尿阻力；酚苄明对继发于BPH梗阻所致的肾衰竭、大量尿潴留、体位性低血压者禁用。鉴于BPH的发病机制，雄激素甲睾酮、十一酸睾酮、达那唑不宜应用。

3.8 增强对患者的健康教育

执业药师应注意药物＋行为治疗的协同，告之患者戒烟忌酒，禁食辛辣、凉冷食物，避免过度疲劳、久坐、憋尿、感染、性生活过度或性交中断，以免引起前列腺充血；保证营养充足，适量饮水，注意劳逸结合，注意下半身保暖，避免受寒、受湿；经常进行一些力所能及的户外活动与锻炼。如有慢性前列腺炎、尿道炎、膀胱炎，应尽早彻底治愈。

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Drug Therapy and Pharmaceutical Care on Benign Prostatic Hyperplasia

Zhang Shige（Pharmacy Department of the Forth Clinical Medical College of Beijing University，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China）

With the deepening of an old age society，more attention was paid to the treatment of urology diseases which belongs to gerontotherapeutics（such as benign prostatic hyperplasia，prostatic cancer and overactive bladder）.The assessment of the clinical application of anti-benign prostatic hyperplasia drugs and the advantages in pharmaceutical care were summarized in this paper on the basis of literature review.The rational and safety use of anti-benign prostatic hyperplasia drugs became much more important.Any risks and problems in the treatment should be monitored and pharmaceutical care be provided in the drug selection，combined therapy，duration time of medication，adverse drug reactions（sexual disorder）and health education，etc.

Benign Prostatic Hyperplasia；5alpha-reductase Inhibitor；Alpha-receptor Blocker；Pharmaceutical Care；Rational Drug Use

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.10.002

2011-12-02）

张石革，男，主任药师。研究方向：临床药学。E-mail:jst_zsg@sohu.com