中药与肠道菌群相互作用的研究进展

王 瑶 季宇彬 陈明苍

1.哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，黑龙江哈尔滨 150076；2.中国科学院上海药物研究所，上海 201203

人体肠道是一个庞大而富有活力的细菌菌群的栖息地，人类肠道中约有100 兆个细菌，99%以上为厌氧菌，其中拟杆菌族（Bacteriodacae）、链状细菌（Cattenabacterium）、消化链球菌（Peptostreptococcus）、螺菌属（Spirillaceal）等专性厌氧菌和乳酸菌及双歧杆菌占优势[1]。肠道菌群会产生许多药物代谢酶，不同种类的细菌产生不同的代谢酶，不同的药物代谢酶又参与到不同类型的药物代谢中[2]。这些细菌可通过“药物活化”使无活性的药物转化为有活性的药物，同时使有害的物质无毒化，反之亦然。中药和肠道菌群的相互作用对研究中药药效的发挥以及胃肠道消化系统疾病具有重要的意义。

中药的服用方法一般多为口服。以干粉形式吞服的中药，干粉细胞会在消化液和肠内菌作用下破壁后向消化道释放出所含的化学成分；以汤剂形式口服的中药，其化学成分则直接进入消化道。这种外来异物性化学成分在消化道内的行为包括：①以原型化合物形式吸收入血；②以消化道生物转化和（或）代谢物形式吸收入血；③以原型或生物转化物和（或）代谢物形式直接随粪便排出体外；④刺激消化道壁引发免疫激活产生生物效应；⑤刺激肠内微生态引发生物活性物质分泌产生生物效应；⑥破坏肠内微生态平衡而促进新的平衡系统建立。肠内细菌对中药成分作用极其重要。

1 肠道菌群的研究进展

人体的肠道是一个巨大的细菌仓库，在人体内构成微生态平衡。一旦这种平衡被破坏，就会出现菌群失调，从而引起许多胃肠道等消化系统疾病。

1.1 正常肠道菌群

人的肠道是一个庞大的细菌栖息地，大约有30 属500 多种细菌，主要分为厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌，其中专性厌氧菌占99%以上，类杆菌及双歧杆菌就占细菌总数的90%以上。由于肠道内菌群维持着共生或拮抗的关系，因此能够维持着宿主的微生态平衡。

1.2 不同年龄的肠道菌群

从婴儿到老人，他们的肠道菌群有所不同，这在应用药物的同时也要把这些方面的因素考虑进去。科学家通过对选择性肠杆菌的培养已经证实了婴儿粪便中的微生物来自于母亲[3]。婴儿体内的微生物的组成与成年人相比较为简单，以优势肠内菌和肠球菌为主，双歧杆菌和类杆菌、梭菌属厌氧链球菌次之[4]。而健康的成年人肠道菌群会被小部分的菌属所控制[5]，主要菌种可能属于硬壁菌门或拟杆菌门，其次是变形菌和放线菌[6]。由于老年人对食物咀嚼强度的降低，影响了他们每天的饮食，从而导致支持微生物生长的营养成分有限。相对于健康的成年人的菌群，老年人菌群的多样性普遍下降，普氏菌、双歧杆菌、乳酸杆菌减少，肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、白色念珠菌的数量增加[7]。

1.3 菌群失调

菌群失调是指肠道正常菌群的种类、数量和比例发生异常变化，偏离正常的生理组合，转变为病理性组合状态。临床上以腹泻为最明显症状，一些为肠道菌群中潜在致病菌如葡萄球菌属、变形菌属、白色念珠菌等超过正常水平，抑制双歧杆菌等厌氧菌正常繁殖和生理作用引起的内源性感染，还有一些过敏性疾病如特异性反应性湿疹、过敏性皮炎等均与菌群失调有关[8]。

2 肠道菌群对中药成分的转化作用

药物经口服吸收后，有效成分一部分与相应细菌作用经代谢转化后被吸收，还有较少的一部分成分是以原型物质直接被吸收，这部分原型物质在肝脏解毒后经胆汁排泄。日本学者小桥恭一在1995年召开的首届国际天然药物与微生态学学术讨论会上提出，中草药药效的发挥依赖于肠道正常微生物群的酶代谢作用。肠道菌群对中药有效成分的代谢方式主要是以水解和还原为主。目前研究发现，多种中药有效成分经肠道菌群代谢后，发生转化，产生出具有较强药理活性的代谢产物，尤其是具有水溶性糖部分的葡萄糖苷成分[9]。其中，皂苷类成分在肠道内难以被吸收利用，因此其在肠道内与肠道菌群作用滞留时间长，以原型物在体内较难显示其药理活性，需经肠道菌代谢后被水解，生成苷元后发挥其药理作用[10]。肠道菌对苷类成分的代谢在中药制剂方面也具有一定的参考价值，为了提高临床疗效，可以对于含有皂苷类成分的中药考虑采用肠溶剂的方法来提高药物吸收入血的量，或直接制成有直接药理活性的代谢物制剂[11]。

左风等[12]研究发现，黄芩汤经肠道内菌群作用后，黄芩中的黄芩苷、汉黄芩苷和千层纸素A苷转化为黄芩素、汉黄芩素和千层纸素A。甘草中甘草酸转化为甘草次酸，甘草苷、异甘草苷也转化为甘草素和异甘草素，芍药中芍药苷转化为PM-1；肠道菌群对黄芩汤全方和单味药的代谢作用强度有所不同。左风等[12]对黄芩汤中的主要苷类成分进行了深入研究发现，黄芩苷不能被直接吸收入血，只有经过肠道菌群作用下转化后的代谢产物黄芩素被吸收[13]。通过对甘草甜素和其代谢终产物甘草次酸进行比较，通过体内、外抗肝毒活性比较发现，代谢产物甘草次酸的抗肝毒活性，不论是体内和体外都显著高于甘草甜素[14]。研究发现，芍药苷给药后没有被肠壁、肝脏和肺脏所代谢，肠道内吸收很少，生物利用度很低，只有经过肠道内菌群转化后才能被吸收[15]。

3 中药对肠道菌群影响的研究进展

随着微生态学的发展，微生态学的理论及方法开始引入到中药学的研究领域中，人们不但认识到了肠道微生物对口服中药药理作用发挥的重要作用，同时中药也有着维持肠道因菌群平衡的作用。在治疗疾病的过程二者即相互作用又相互影响。

正常情况下，大肠杆菌对宿主无害，但当大肠杆菌超过正常值时就会导致幼畜下痢并发生炎症。而肠道内的乳酸菌因其具有较强的耐酸性，对致病菌有较强的拮抗作用。李焰等[18]研究发现银杏叶提取物对畜禽常见致病菌如大肠杆菌等有较好的体外抑菌效果，并且对肠道正常菌群如肠球菌、双歧杆菌、乳酸杆菌均有明显的增加[19]。有学者进行灌胃给予盐酸林可霉素导致的肠道紊乱模型小鼠，灌服四君子汤后其肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌菌量明显上升，且四君子汤对正常菌群影响无显著性差异。这说明四君子汤能起到扶植正常菌群生长的作用[20]。有研究发现[21-22]发现菊苣果糖能够增加乳酸杆菌和双歧杆菌的数量。Orban等[23]研究发现低菊苣低聚糖对肉鸡盲肠内的大肠杆菌有减少的作用。Bailey[24]发现给予0.75%菊苣低聚糖的肉鸡，其体内的沙门菌会有明显的减少。Yusrizal等[25]发现正常的肠道菌群如乳杆菌和双歧杆菌通过利用菊糖和低聚糖可以更有效的进行发酵，从而营造一个酸性的环境来抑制蛋白质腐败和水解的细菌的生长。大肠杆菌的减少也可能是由于盲肠内酸性的提高所导致。

4 展望

肠道菌群的平衡状况与宿主的健康和疾病有着密切的关系。一旦肠道内有害菌成有优势菌后，就会导致肝脏和肾脏功能的紊乱、动脉硬化、高血压等多种疾病。宿主的生理、病理、药物、食物、应激以及细菌代谢产物等都会影响着肠内菌丛的稳定。作为我国的传统医药的中药，由于其具有对胃肠道刺激较小，不易破坏肠道菌群的平衡，副作用小，不宜在机体内残留，长期使用不产生抗药性和耐药性等优点，已逐渐为世界所接受。中药能够扶持肠道内正常菌的生长，抑制非正常菌的生长，从而维持正常的菌群的平衡。随着广大研究人员所研究的逐步深入研究，相信中药在调节肠道微生态环境会有更广阔的前景。

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