米非司酮对子宫内膜作用的研究进展

张 瑜 惠 宁

1.第二军医大学附属上海长海医院，上海 200433；2.上海市第七人民医院，上海 200011

米非司酮（Mifepristone，RU486）是由法国的 Roussel-U-claf公司研制的一种抗孕酮的甾体类药物，与孕酮受体有极强的亲和力，可以竞争性地抑制孕激素的作用，在较高剂量时具有抗皮质醇作用。因为RU486 抑制排卵，溶解黄体，干扰子宫内膜的发育和功能，诱发宫颈成熟和增加子宫肌细胞对前列腺素的敏感性等作用，在临床上广泛应用于终止早孕，辅助引产，在生殖领域中的作用显著。近年来米非司酮亦试用于避孕和妇科性激素依赖性疾病如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、功血等的治疗，是妇科领域又一突破性进展，甚至有学者认为RU486 可以对抗肿瘤、治疗抑郁症。RU486 对于功能性子宫出血疗效确切，但是其作用的具体病理、生理机制仍不十分明确。故本文对RU486 在治疗功能失调性子宫出血中的应用及对子宫内膜增生调节机制的研究进展综述如下：

1 米非司酮的药物动力学

RU486 是一种受体水平甾体类拮抗药，属于炔诺酮的衍生物，它与子宫内膜受体的亲和力是孕酮的5 倍。目前已经发现，人体孕酮受体的氨基酸有3个功能区：转录活化区、DNA结合区与激素结合区[1]。研究发现，RU486 与孕酮结合有种属特异性，人类孕酮受体的激素结合区第722 位上的甘氨酸是RU486 结合与起作用的关键部位[1-2]。在人类糖皮质激素受体、人雄激素受体和兔孕酮受体第722 位均为甘氨酸，且均能与RU486 结合，所以RU486 也具有抗糖皮质激素的作用[3]。因为体内皮质激素浓度要高出孕酮1 000 多倍，所以RU486 的治疗剂量主要表现为抗孕酮效应，只有在大剂量时才表现为抗糖皮质激素作用。RU486 口服吸收快，生物利用度为60%，1 h后达峰值，其后24～48 h内稳定在2.5 μmol/L水平，稳态血药浓度高，在体内因为半衰期长，约34 h，消除较为缓慢，但不会有蓄积作用。有研究发现，血清转运蛋白-α1-酸性糖蛋白 （AAG）能调节米非司酮血清药代动力学[4]。RU486 进入人体后生成具有生物学活性的代谢产物，其药物作用显示出剂量相关性。

2 米非司酮对子宫内膜的复杂影响

在灵长类动物及人类，米非司酮随着机体激素水平的不同和用药剂量的不同对子宫内膜表现的作用是不同的。给切除卵巢的猴子投予雌激素及低剂量 [0.1 mg/（kg·d）]米非司酮，缺乏孕激素的条件下，可以引起子宫内膜早期的分泌转化反应，显示出孕激素的作用。而给予0.5 mg/（kg·d）米非司酮，则导致子宫内膜萎缩，伴随子宫内膜间质致密化[5]。在人类绝经前,低剂量米非司酮表现有抗子宫内膜增殖的作用，而大剂量米非司酮导致不同程度的子宫内膜增生[6]。绝经后妇女应用雌激素和每日100～200 mg的米非司酮，可以观察到子宫内膜呈分泌反应。然而另一组给予米非司酮和孕激素，米非司酮表现经典的孕激素拮抗剂的作用。

2.1 抗子宫内膜增生作用

Ioffe等[7]研究发现，在子宫内膜上皮细胞系EM4 及子宫内膜癌细胞系RL-95-2 的培养基分别加入米非司酮2 d后，3H胸腺嘧啶脱氧核苷含量显著下降，提示了两种细胞系的生长在米非司酮的作用下明显被抑制。月经期开始每日服用低剂量米非司酮（2 mg或5 mg）4个月的妇女，子宫内膜细胞增殖标记物ki67 表达降低[7]。米非司酮能对抗子宫内膜增生的可能机制有如下几点：

2.1.1 对子宫内膜的直接作用

2.1.1.1 受体水平对孕酮有拮抗作用 通过拮抗作用，子宫内膜间质细胞的DNA合成明显减少，使得子宫内膜局部合成雌激素水平降低，延缓内膜发育以及抑制孕酮诱导的分泌活性等，干扰子宫内膜的生长发育[8]。

2.1.1.2 孕酮受体介导的非竞争性抗雌激素作用 虽然米非司酮不能与雌激素竞争受体，但是它能对抗雌激素诱导的子宫内膜增生，这种作用被称为非竞争性抗雌激素作用。已知人类的孕激素受体有A、B这两种亚型，之前有研究认为米非司酮与A亚型结合可以抑制其与B亚型受体的结合，从而导致雌激素受体介导的基因转录抑制，表现出对抗雌激素作用[9]。

2.1.1.3 诱导凋亡作用 米非司酮通过抑制细胞因子基因调节物NF-κB的活性，抑制子宫内膜细胞系EM42 的生长。RT-PCR方法检测到凋亡基因Bax表达水平升高，而Bcl-2 表达水平下降[10]，提示米非司酮可以诱导子宫内膜细胞坏死及凋亡。

2.1.1.4 引起子宫螺旋动脉萎缩 已有多项研究显示，RU486可干扰子宫组织内环境的平衡及影响子宫内膜局部血管的生成及其正常的生理功能，最终导致子宫内膜增生被抑制。有报道提出应用米非司酮后,子宫螺旋动脉出现萎缩，继而子宫内膜血供不足，从而细胞生长受到抑制[11]。

2.1.1.5 下调子宫内膜雌孕激素受体，减弱雌孕激素对子宫内膜增殖的作用 在使用免疫组化法观察到米非司酮可以下调雌孕受体的表达蛋白水平的表达[12]。刘华等[13]观察小剂量米非司酮治疗子宫肌瘤对子宫内膜的影响时，发现连续口服小剂量米非司酮子宫内膜以增殖期变化为主，内膜的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）表达水平处于早、中增殖期水平。

2.1.2 对卵巢的作用

10 mg/d或更大剂量的米非司酮可抑制人卵泡生长[14]。干扰黄体生成素（LH）峰是抑制排卵的主要机制之一。抑制素B是卵巢颗粒细胞分泌的一种重要多肽激素，它在卵泡晚期能抑制卵泡刺激素（FSH）的分泌。在月经第10 天或第11 天，单次应用10 mg米非司酮，能抑制机体血液循环中的抑制素B和FSH的浓度，这提示米非司酮对卵巢有着直接的作用。Heikinheimo等[15]研究认为，在卵泡期，当卵泡直径＜11 mm时，米非司酮主要作用部位是卵巢。反之，当卵泡直径＞11 mm时，它的抗促性腺激素作用则更明显。所以米非司酮可以通过影响凋亡相关蛋白的表达水平，干扰卵泡的正常生长和卵巢的正常功能。米非司酮还能引起卵泡闭锁，尤其在晚期卵泡时，它是造成颗粒细胞凋亡的主要原因之一。随着米非司酮停药时间的延长，不同组别凋亡相关蛋白表达和颗粒细胞凋亡指数的下降不同，这一点说明米非司酮抑制卵巢功能在一定程度上是可逆的，但属于时间依赖性。

2.1.3 对下丘脑-垂体-卵巢轴的作用

近年研究发现，RU486 还可以与下丘脑、垂体生殖调节区域的神经元的孕激素受体相结合，并且以剂量依赖方式激活下丘脑-垂体轴，在其大剂量时还能同时作用于垂体和下丘脑，而在较小剂量时仅作用于垂体。研究显示在雌激素存在的条件下，米非司酮会以剂量依赖方式作用于垂体，从而抑制促性腺释放激素（GnRH）诱导的LH和FSH的作用[16]。妇女连续使用2 mg或5 mg RU486，血雌二醇水平会明显下降[17]，而服用5 mg/d或10 mg/d米非司酮则能减少LH峰所必需的雌激素水平[18]。这个作用可能是对卵巢的直接作用，还可能因为LH、FSH峰的衰减对下丘脑垂体性腺轴的作用。子宫内膜受异常性激素水平作用，从而影响子宫内膜生长。

2.2 “雌激素样”作用

米非司酮对鼠和兔子的子宫内膜表现出雌激素样作用，这与不同动物物种，不同的生长年龄，给予药物的不同有关。对未成熟老鼠，米非司酮能显著地增加其子宫重量。相反，对切除卵巢和肾上腺的老鼠，米非司酮不改变其子宫重量，不引起子宫内膜组织学变化[12]。

在人体米非司酮呈现的作用有很大的剂量依赖性[12]。每日服用50 mg长达6个月的患者子宫内膜形态学表现为发育的不同步性，子宫内膜腺体大小形态不一，且腺上皮类型为混合型,其中还可见分泌相,其间质形态也是多样化的，主要表现为间质细胞致密，有丝分裂现象多见，显示了一种无对抗性雌激素的状态。然而无最后结论性的证据表明子宫内膜异常增生。有些患者为了治疗不能手术的脑脊膜瘤，每日应用200 mg高剂量米非司酮并长期服药，被报道服药期间阴超提示子宫内膜增厚，其中一个患者发展为子宫内膜息肉而一些患者的子宫内膜病理为高度增生[19]。一名Cushing综合征的女性患者，服用米非司酮12个月，每日400 mg，超声和MRI表明子宫内膜显著增厚，组织学提示单纯性子宫内膜增生，而非不典型增生，子宫内膜异常增生提示米非司酮治疗的停止[11]。子宫内膜异常增生在服用低剂量米非司酮的患者中也被观察到。接受米非司酮5～10 mg，6个月治疗子宫肌瘤的患者中，观察到有28%患者子宫内膜存在单纯性子宫内膜增生[20]。这个数据不断被重新评估，在服用10 mg米非司酮的患者中25%的发生率已经被证实，5 mg组没有患者发生子宫内膜增生[21]。

米非司酮导致的“雌激素样作用”是与米非司酮长期拮抗孕酮相关，在子宫内膜无孕激素保护，并长期暴露于无对抗性雌激素环境时，子宫内膜不断增生[22]。这种米非司酮导致子宫内膜增生的危险性需要进一步研究，尤其对于小剂量米非司酮的长期使用。

目前在应用米非司酮治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、更年期功血、肌腺症、脑膜瘤等疾病时，需要长时间的持续治疗。然而怎样使用最低有效剂量的米非司酮达到最佳治疗的效果，一直是所有临床医生关心的问题，应注意避免在治疗中增加子宫内膜癌发生的风险性。

[1] Spitz IM. Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators [J].Expert opinion on investigational drugs，2003，12：1693-1707.

[2] Benhamou B，Garcia T，Lerouge T，et al.A single amino acid that determines the sensitivity of progesterone receptors to RU486 [J].Science，1992，255：206.

[3] 张晓燕，吴吉红.米非司酮治疗妇科疾病的研究进展[J].中国妇幼保健，2010，25（36）：5528-5530.

[4] 廖爱华，熊承良.米非司酮人体药代动力学特征与抗孕激素作用的临床效果[J].国外医学：计划生育/生殖健康分册，2007，26（1）：38-41.

[5] Howe DC，Mount NM，Bess K，et al.The translational efficacy of a nonsteroidal progesterone receptor antagonis，4-[3-cyclopropyl-1-（mesylmethyl）-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]oxy，-2，6-dimethylbenzonitrile（PF-02413873），on endometrial growth in macaque and human[J].Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2011，339（2）：642-653.

[6] Navo MA，Smith JA，Gaikwad A，et al.In vitro evaluation of the growth inhibition and apoptosis effect of mifepristone （RU486）in human Ishikawa and HEC1A endometrial cancer cell lines [J].Cancer chemotherapy and pharmacology，2008，62：483-489.

[7] Ioffe OB，Zaino RJ，Mutter GL.Endometrial changes from short-term therapy with CDB-4124，a selective progesterone receptor modulator[J].Modern Pathology，2009，22：450-459.

[8] 李亚.RU486 对子宫对膜增生的调节机制研究进展[J].国外医学：妇产科学分册，2001，28（1）：34-37.

[9] Wilkens J，Williams ARW，Chwalisz K，et al.Effect of asoprisnil on uterine proliferation markers and endometrial expression of the tumour suppressor gene， PTEN[J].Human Reproduction，2009，24：1036.

[10] Han S，Sidell N.RU486-induced growth inhibition of human endometrial cells involves the nuclear factor-κB signaling pathway[J].Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2003，88：713.

[11] Grunberg SM，Weiss MH，Russell CA，et al.Long-term administration of mifepristone （RU486）：clinical tolerance during extended treatment of meningioma[J].Cancer investigation，2006，24：727-733.

[12] Benagiano G，Carrara S，Filippi V.Safety，efficacy and patient satisfaction with continuous daily administration of levonorgestrel/ethinylestradioloralcontraceptives[J].Patientpreferenceandadherence，2009，3：131.

[13] 刘华，陈相英，陈昭日，等.小剂量米非司酮治疗子宫肌瘤对子宫内膜的影响[J].潍坊医学院学报，2008，30（2）：103-105.

[14] Engman M，Granberg S，Williams ARW，et al.Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma.A prospective randomized placebo controlled trial[J].Human Reproduction，2009，24：1870.

[15] Heikinheimo O，Leminen R，Raivio T.Mifepristone may inhibit the midcycle gonadotropin surge at both ovarian and pituitary sites of action[J].Fertility and sterility，2005，84：1545-1546.

[16] Better M，Leonhardt S，Wuttke W，et al.Expression of estrogen receptors in the hypothalamo-pituitary-ovarian axis in middle-aged rats after re-instatement of estrus cyclicity[J].Biogerontology，2010，11：75-85.

[17] Brown A，Cheng L，Lin S，et al.Daily low-dose mifepristone has contraceptive potential by suppressing ovulation and menstruation：a double-blind randomized control trial of 2 and 5 mg per day for 120 days[J].Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2002，87：63.

[18] Zhang L，Chen J，Wang Y，et al.Pregnancy outcome after levonorgestrel-only emergency contraception failure：a prospective cohort study[J].Human Reproduction，2009，24：1605.

[19] Ouzounian S，Bouchard P，Chabbert Buffet N.Effects of antiprogestins on the uterus[J].Womens Health（Lond Engl），2008，4（3）：269-80.

[20] Eisinger SH，Meldrum S，Fiscella K，et al.Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata[J].Obstetrics&Gynecology，2003，101：243.

[21] Steinauer J，Pritts EA，Jackson R，et al.Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata [J].Obstetrics&Gynecology，2004，103：1331.

[22] 管付娟.腹腔镜手术后应用朱非司酮治疗盆腔子宫内膜异位症的临床疗效[J].中国医药科学，2011，1（16）：82.