多囊卵巢综合征的遗传学研究进展

梁阿娟（综述） 高敏芝（审校）

上海交通大学医学院附属仁济医院，上海 200001

作为常见的妇科内分泌疾病的多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）具有病因复杂、遗传异质性高、表型多、月经异常和雄激素过多等特点，是造成女性不孕的原因之一，其发病率为6%～8%[1]。有学者[2]指出，具有高雄激素血症、慢性排卵障碍、血脂异常、肥胖和胰岛素抵抗（IR）等表现的PCOS，其患心脑血管病、2型糖尿病、代谢综合征等远期并发症的发病风险远远高于普通人群并可延续到绝经后。因此，PCOS不仅会影响女性的生殖功能，一系列影响健康的重大疾病的病因也与PCOS密切相关。近年来，伴随着生活环境和方式的转变，PCOS的发病率呈上升趋势，同时由于人们对PCOS的认识逐渐加深，PCOS的早期诊断率明显提高[3]。本文综述PCOS遗传学方面的研究进展，探讨其发病机制，为其进一步治疗提供依据。

1 PCOS的分子遗传学研究

在过去的10年中，PCOS的遗传学研究主要针对其可能的候选基因。据文献报道，被筛查和研究相关功能候选基因有80多个，然而当中大部分研究结果均显示为阴性，与PCOS关联并呈现出密切关联的只有少数的易感基因或者是某些位点[4]。这些关联基因属于分子遗传学研究的内容：

1.1 与高雄激素血症有关的基因[5-6]

1.1.1 胆固醇侧链裂解基因 （CYP11α）胆固醇侧链裂解酶p450scc是雄激素合成代谢的关键酶，因其可以催化胆固醇旁链分裂并向孕烯醇酮转化，而CYP11α其定位于15号染色体编码此酶。

1.1.2 醛固酮合成酶基因 （CYP11β2） CYP11β2编码醛固酮（ALD）生物合成终末阶段的关键基因。

1.1.3 17α-羟化酶/17，20-裂解酶 受 CYP17基因编码的p450c（17α）调节，17α-羟化酶/17，20-裂解酶是孕激素转化为雄激素的限速酶。

1.1.4 芳香化酶基因（CYP19） 芳香化酶（p450 α）在内质网中催化雄烯二酮转化为雌酮，CYP19编码此酶。

1.1.5 己糖-6-磷酸脱氢酶（H6PD）基因 H6PD基因的变异和11-β羟基类固醇脱氢酶 （HSD11β1）基因的变异相互作用，可导致皮质醇还原酶缺乏症（CRD）。

1.1.6 性激素结合球蛋白（SHBG）基因 SHBG可调节进入靶组织的睾酮和雌二醇的量。

1.1.7 5α-还原酶（SRD5A）基因 SRD5A催化睾酮合成双氢睾酮。

1.1.8 雄激素受体（AR）基因 AR可激活转录因子中的一个因子，从而使许多生物作用得到调节。

1.1.9 21-羟化酶基因（CYP21）21-羟化酶缺陷会导致先天性肾上腺皮质增生症。CYP21编码此酶。

1.2 与高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关的基因[7]

1.2.1 胰岛素基因（INS） 胰岛素抵抗（IR）与胰岛素的分泌有关。

1.2.2 胰岛素受体（INSR）INSR分布于机体各处，介导有丝分裂，激活蛋白途径和磷酯酰肌醇-3途径。

1.2.3 钙激活酶-10基因（CAPN-10）基因 钙激活酶表达量下降导致胰岛素抵抗（IR）。

1.2.4 抵抗素（resistin）基因 可调节糖耐量与胰岛素功能。

1.2.5 钙激活酶-5（CAPN-5）基因 CAPN-5中的一些等位基因与PCOS的不同表型及诊断有关。

1.2.6 过氧化物体增殖激活受体（PPAR）基因 PPAR有调控葡萄糖的产生、转运、利用及脂肪代谢的作用。

1.2.7 纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）基因 PAI-1活性及水平升高可作为胰岛素抵抗的重要指标，也可作为PCOS患者纤溶系统失调的重要标志。

1.3 与促性腺激素比率失调有关的基因[8]

1.3.1 促黄体生成素-β（LH）基因 LH分泌升高是PCOS的重要特点。

1.3.2 卵泡刺激素基因和卵泡刺激素受体（FSHR）基因 给予PCOS患者外源性卵泡刺激素 （FSH）能诱导其卵泡正常生长、成熟。

1.3.3 瘦素及其受体基因 瘦素及其受体基因多态性与原发性肿瘤密切相关，可能参与其发生发展。

1.4 炎症基因型

1.4.1 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）TNF-α可促使胰岛素信号下降和组织细胞的胰岛素抵抗。

1.4.2 白介素-1基因 白介素-1基因作为多功能的细胞因子影响排卵及受孕过程[9]。

显然，候选基因的局限性难以明确和全面解释PCOS的遗传异质性和致病性。近年来，有学者更是利用全基因组多态比较研究（GWAS）成功地定位了PCOS的易感基因染色体区域。随着易感基因染色体区域的发现，学者们可以更加深入了解PCOS的发病机制，并在早期防治、风险预测和新型高效药物的筛选等方面提供了一定的理论依据和生物学靶点。

2 PCOS的表观遗传学研究

表观遗传是指基因序列未发生改变，但DNA的表达发生了可遗传的变化。PCOS具有家族群聚现象，PCOS的独立遗传表型可能是一级亲属糖尿病、肥胖、早秃（男性）、月经稀发（女性）、冠心病等，遗传因素对月经稀发起主导作用，环境因素在其他表型中的作用更为重要，表明PCOS和遗传的关系密切。

2.1 DNA甲基化

基因的表达和DNA甲基化呈反比关系，故去甲基化应该可以增强基因的表达，基因的转录和表达与DNA甲基化密不可分，并作为真核生物基因表达调控中最为重要的调控方法。

2.2 X染色体失活（XCI）

在胚胎发育的早期，出现XCI选择和起始，X失活中心控制了此过程，并可以可通过减数分裂或有丝分裂遗传到下一代。

2.3 组蛋白修饰信息

组蛋白的氨基端可发生多重组合修饰，但不同的组蛋白氨基端修饰对染色体结合蛋白产生拮抗或协同作用，故可进一步控制染色质的转录活动。

2.4 基因组印迹

如出现高雄激素、宫内营养不良等宫内微环境的改变，均会引起子代基因印迹的改变[10]。

3 PCOS遗传学研究的问题

3.1 遗传信息量大

遗传因素在PCOS发病中起着重要作用，PCOS的家族聚集性表明，最少是由两对以上致病基因的遗传信息累积才会导致复杂性疾病，并不遵从孟德尔遗传规律，故对部分在单基因疾病研究中得到广泛应用的研究方法均不适用。

3.2 诊断标准不一致

由于PCOS的临床表现的高度异质性，故其所采纳的诊断标准的不同，阻碍了其遗传学病因研究的进一步发展。不同的诊断标准，把患者人为地分为不同症状和体征的群体，关于PCOS的诊断在国际上一直存在争议，并先后达成了三个诊断共识（或称标准），包括基于欧美人群的2003年“鹿特丹PCOS诊断共识”[11]、美国国立卫生研究院（NIH）的标准[12]、我国卫生行业标准——“多囊卵巢综合征诊断”[13]。这三个诊断标准各有优缺点。

3.3 表型单一，限制家系研究

①PCOS属于生殖内分泌疾病患者群体主要为育龄期妇女，严重缺乏典型的男性表型，目前，早秃虽有可能是PCOS的男性表型之一，然而并没有临床或实验室检查等量化参考指标。②PCOS的主要诊断指标都和年龄相关，但对青春期前和绝经期后的女性并没有相应的表型。③多数PCOS患者无排卵及不孕，从而导致子代较少，故难以进行跨代的分离研究。

由于PCOS存在的自身限制条件，使得目前家系研究和连锁分析等遗传学研究遇到瓶颈[14]，故对PCOS致病基因的探索主要集中在患者本身。因而，需要制订合理的PCOS遗传学研究策略，减少小样本的重复和平移式研究的浪费[15]，避免研究的分散性和不可靠性，从而可以进一步进行科学研究和分析。

4 PCOS遗传学研究的发展

4.1 深化分子遗传学研究与相关基因功能的研究

采用单核苷酸多态性（SNP）筛查基因型与疾病的关联性，并进行单体型研究和家系分析。利用TDT检验方法[16]，消除人群分层偏移和人群混杂干扰。

4.2 开展基于大样本的PCOS基因型和表型的关联性研究

对同一种族采用统一和严格的入选标准[17]，不但降低研究对象的个体差异，还有利于遗传学的进一步研究，同时还要考虑环境因素对于PCOS特性的影响。

4.3 应重视生活方式、环境因素对PCOS发生、发展影响的研究

改善和防治PCOS患者的一般情况和某些症状，可以通过适当的运动锻炼、有效控制体质量和合理的膳食结构。

目前，PCOS的遗传学研究已经从小样本和单个候选基因研究逐步发展为大样本全基因组研究，逐步从基因的多态和变异深入到结合临床表现的相关功能研究，PCOS的遗传学研究使得人们对于PCOS发病机制的认识加深，奠定了PCOS的发生和发展风险的预测和早期防治的研究基础。

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