丹红注射液对血管内皮损伤保护作用的研究进展

赵 涛 赵步长 伍海勤 赵明中▲

1.天津中医药大学，天津 300193；2.西安步长心脑血管病医院心脏科，陕西 西安 710082

内皮是一种兼有感觉与效应功能的器官，在感受血流压力变化、炎症反应及循环中激素水平等信号的同时，做出调节反应，从而维持正常血管功能和血液供应状态[1]。血管内皮功能障碍主要表现为屏障功能受损和通透性发生改变，近年来认为，血管内皮功能障碍是导致动脉粥样硬化等心血管疾病发生的重要因素，因此内皮功能损伤目前已作为一种独立的心血管事件危险因素引起关注[2]。临床研究表明丹红注射液对心脑血管疾病的临床症状尤其对内皮功能障碍引起的动脉粥样硬化有明显的改善作用。本文对丹红注射液保护血管内皮功能作用的研究进展作一综述，为中药复方对动脉粥样硬化等心血管疾病的防治提供新的思路。

1 血管内皮功能障碍对心血管病的影响

近期汇总相关文献发现传统危险因素如高血压、高胆固醇血症等对心血管事件的预测价值有限[4]。随着研究的深入，血管内皮功能受损作为个体内在的动脉粥样硬化危险性的一种功能表达方式[5]，其功能的检测与评估逐步视为对未来心血管事件风险的预判、高危人群的治疗靶标和提供干预患者临床随访确认的主要终点。

同时，血管内皮细胞产生的主要内皮源舒张因子——一氧化氮（NO），具有松弛平滑肌、降低白细胞黏附、减少平滑肌细胞增殖、抑制血小板聚集及黏附分子的表达等。相反，内皮功能障碍早期表现为NO减少，引起内皮素-1、血栓素A2、氧自由基或前列环素H2的释放，从而产生致炎性、致血栓性、致血管收缩性和致细胞增殖性等一系列致动脉粥样硬化病理改变[3]。

可见，内皮功能的检测与评估以及内皮功能的保护对动脉粥营养化等心血管疾病的防治具有积极意义。

2 血管内皮功能障碍是引起动脉粥样硬化的关键因素

血管内皮功能受损易伴发血管壁局部慢性炎症反应，进而引起动脉粥样硬化斑块[6]。同时研究发现血管内皮功能损伤不仅是动脉粥样硬化的早期信号标志[7]，更与动脉粥样硬化病变的进程有紧密联系[8]。此外，颈动脉内膜中层厚度（IMT）是动脉粥样硬化及其心脑血管事件预测有效指标，研究表明外周血管如前臂血管、肱动脉的内皮功能与IMT有很好的负相关关系[9]。可见血管内皮功能异常在动脉粥样硬化发生发展过程中十分关键。

3 丹红注射液对血管内皮损伤的保护作用

血管内皮功能状态在动脉粥样硬化性血管疾病发生发展以及血管事件中起重要作用，因此有效干预血管内皮功能受损、恢复和保护血管内皮的正常活力成为近年来心血管疾病防治研究的新靶标之一。

有研究提示非药物及药物治疗对内皮显现一定的保护功能，但研究结果仍有分歧。其中他汀类药物调脂以外的血管内皮保护作用研究相对较多，认为这种作用与降低患者心血管事件密切相关[10]；此外，降糖药glitazones类（胰岛素增敏剂）也具有一定的保护内皮细胞、恢复内皮功能的效应。尽管如此，针对上述药物的额外作用机制，仍很难界定这是药物的直接作用而不是其间接效应，如是降压、调脂或胰岛素敏感性改善后的效果[11]。至此，目前尚未有专门针对干预血管内皮功能受损的药物或制剂应用于临床，可见这方面仍需进一步探讨。

保持血管内皮的结构与功能的完整性是有效保护内皮细胞、恢复受损内皮功能的前提，因此，对内皮细胞的多环节、多靶点保护成为近年来研究关键。而中药复方基于组方相对复杂性，在多靶点发挥药物疗效方面显现独特优势。在尝试应用中药干预的研究中，丹红注射液对血管内皮功能的保护作用引起了人们的关注，基础与临床研究都取得了良好的效果。丹红注射液是由丹参、红花两种重要成分经现代工艺提取而成，其中主要有效成分有丹参酮、丹参酚酸及红花黄色素等。研究显示丹红注射液从多环节干预血管内皮，具有保护或修复受损的血管内皮功能：

3.1 抗氧化作用

氧化应激是内皮损伤与动脉粥样硬化的重要诱因之一。内皮细胞在各种刺激因子作用下其胞内的O2在还原型辅酶Ⅱ（NADPH）催化下形成氧自由基（O2-），过量的氧自由基直接导致内皮细胞功能下降、促进血管炎症与凝血反应以及内皮细胞凋亡等[12]。研究显示丹红注射液可抑制内皮细胞氧自由基生成与氧化酶活性，从而阻断氧化反应链达到保护血管内皮的目的[13-14]。

3.2 抗炎作用

血管内皮功能障碍引起细胞内NO含量减少，诱发血管壁炎症反应，使得炎性细胞成分、细胞因子、化学趋化因子、急性期反应蛋白的分泌增加，如高敏C反应蛋白（hs-CRP）等，并进一步促使血管内皮功能恶化。可见有效抑制炎性反应，是减轻血管内皮受损，发挥抗动脉粥样硬化作用的关键。近年来基础研究显示丹红注射液可通过减少血浆hs-CRP含量，降低组织核转录因子-κB（NF-κB）的表达的途径发挥抗炎作用[15]。同时临床研究显示丹红注射液通过影响血浆hs-CRP、白介素-6、单核细胞趋化蛋白-1及血栓素B2水平多个环节，达到保护血管内皮，稳定斑块的效果[16]。

3.3 抗血栓作用

内皮细胞前列环素生成减少致使其他前列腺素或血栓素A2生成增多，可通过激活血栓素A2受体（TP受体）而发挥降低血管松弛、抗栓特性及增强血管收缩、促进血栓形成的作用[17]。这些血管的异常反应会进一步损害血管内皮细胞功能。近年来研究提示丹红注射液通过下调血小板活化标志物—血小板糖蛋白CD61、CD62P、CD63表达，降低D-二聚体水平、抑制血小板聚集等途径实现抗血栓作用[18-20]。此外，研究提示丹红注射液可降低组织因子、纤溶酶原激活物抑制物-的浓度，提升组织型纤溶酶原激活物的水平，具有一定纤溶抗凝活性[20]。可见丹红注射液可通过抗栓以降低内皮细胞的功能受损。

3.4 激活内皮细胞活性作用

血管内皮受损包括内皮细胞功能异常及内皮结构的破坏。有研究显示丹红注射液能促进血管内皮NO生成，减少ET-1的释放，调节NO/ET-1的异常比例，改善血管内皮功能[21]。此外丹红注射液与脑心通联合应用发现中药干预有助于提升血液中内皮祖细胞数量，加快内皮损伤结构的修复、恢复内皮功能[22]。

3.5 其他

高脂血症可损害血管内皮功能，丹红注射液具有调节血脂异常，升高HDL-C，降低LDL-C，减轻血脂紊乱对内皮细胞的毒性作用[21]。

可见，丹红注射液可通过抗炎、抗氧化、抗血栓，促进内皮细胞活性等多种途径实现保护内皮结构与功能完整性的作用，为防治冠状动脉及其他动脉粥样硬化性血管疾病及心血管不良事件奠定坚实基础。

4 小结

血管内皮功能正常是维护血管生理功能的基础，内皮功能受损被认为是心血管危险因素负荷在个体中的一种功能表达方式，表明血管正处于致动脉粥样硬化病变的环境，研究显示它对动脉粥样硬化性疾病及心血管事件都有很好的预测价值。目前，虽有一些治疗心血管疾病的药物有助于改善血管内皮功能，但因难明确它是直接作用于血管内皮的效应，且各个研究结果并不完全一致，故仍尚难界定某一药物是特异的用于内皮功能受损的干预。近来在中药复方研究提示丹红注射液对血管内皮功能有多个环节的保护作用，尤其在维护内皮的抗炎性、抗血凝性、激活内皮细胞生理功能等方面能效果明显。这将成为保护血管内皮功能或减轻内皮损伤研究的新思路。但丹红注射液作为多组分制剂，其对内皮功能保护的多靶点作用信号通路仍不十分清楚，尚需深入研究；此外，该制剂改善内皮功能后对血管粥样硬化病变及血管不良事件的影响仍需要大规模、多中心、随机对照的临床试验予以佐证。

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