高催乳激素血症动物模型机制探讨*

彭晓佳，李 燕

(贵阳中医学院第一附属医院，贵州 贵阳550001)

高催乳素血症(Hyperprolactinemia，HPRL)是以女性患者为多见的内分泌紊乱性疾病，是指各种原因所致外周血中催乳素水平的异常增高(血PRL≥25 ng/mL)，常可导致下丘脑—垂体—性腺轴功能失调，临床主要表现为月经稀发、闭经、溢乳、生殖功能下降、不孕等症状，是危害女性生殖健康的一种常见疾病。中医学对本病虽无记载，但根据其临床表现，相当于中医学的“月经过少”、“月经后期”、“闭经”、“溢乳”、“不孕”等疾病。临床运用溴隐亭治疗，虽能较快降低泌乳素水平，但副反应重，易复发且成本较高，而运用中医药治疗逐渐显露其优势和特色。目前，国内外开展多种实验研究，目的是为了进一步探讨其发病机制，更好的指导临床实践。现将几种药物造成高催乳激素血症动物模型的方法及其作用机制探讨如下，以供同道参考。

1 盐酸甲氧氯普胺注射液造模

苗彦霞［1］、汤忠华［2］实验采用皮下注射盐酸甲氧氯普胺注射液24 μg/g，1 次/d，连续给药4 d;夏雷等［3］、伊鸿鹏等［4］实验采用腹腔注射盐酸甲氧氯普氨注射液50 μg/g，1 次/d，连续给药10 d;Sluczanowska－Glabowska 等［5］实验采用腹腔注射盐酸甲氧氯普胺注射液2.2 μg/g，1 次/d，连续给药14 d。以上3 种方法均可造成大鼠高泌乳素血症模型。虽采用药物相同，但用药途径及剂量各有差异，因甲氧氯普胺注射液属于多巴胺D2 受体拮抗剂，能阻断下丘脑多巴胺受体，抑制催乳素抑制因子，促进泌乳素的分泌，故有一定的催乳作用，故可致高泌乳素血症实验动物模型。

2 乙烯雌酚片或注射液造模

周威［6］实验予乙烯雌酚片溶液(3 mg/只，12.5 μg/g)灌胃造模，连续给药2 周;邱召娟等［7］实验皮下注射乙烯雌酚注射液10 μg/g，连续给药2 周。2组虽用药相同，但剂型、用药途径及剂量不同，均可成功复制高泌乳素血症模型。乙烯雌酚是人工合成的非甾体雌激素物质，能产生与天然雌二醇相同的所有药理与治疗作用。较大剂量的雌激素可抑制下丘脑—垂体系统释放GnRH，从而抑制排卵;在乳腺水平干扰催乳素的作用，与抑制乳汁分泌有关。

3 舒必利注射剂造模

Makoto Moro 等［8］实验采用肌肉注射舒必利注射液10 μg/g，2 次/d，连续给药6 d;Van Coppenolle［9］实验采用腹腔注射舒必利注射液40 μg/g，1 次/d，连续给药8 d。2组均可造成大鼠高泌乳素血症模型。此药属苯甲酰胺类抗精神病药，能选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺受体(DA2)，较多引起血浆中泌乳素浓度增加，可能出现有关症状，如溢乳等。

4 氟哌啶醇注射液造模

Arita［10］实验采用皮下注射氟哌啶醇注射液2.5 μg/g，于实验42，18 h 前使用此药，造成大鼠高泌乳素血症模型。此药属丁酰苯类抗精神病药，与结节—漏斗系统中的D2 亚型受体结合可促使下丘脑分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子，阻断多巴胺D2 受体介导的下丘脑催乳素释放抑制途径，增加催乳素的分泌，可引起血浆中泌乳素浓度增加，引起高催乳素血症，可能出现有关症状，如溢乳、闭经等。

5 垂体造模

Taya［11］、F.M.Reis［12］实验将供体鼠断头，摘取其垂体作为移植物，采用与供体鼠同窝的鼠作为受体鼠，以减弱对移植物的排斥反应。受体鼠在乙醚麻醉下经背部切口暴露肾脏，在其肾包囊上剪一小口，用钝器将移植物经此小口送入肾包囊下方，并轻轻推至肾脏上极，每只受体鼠植入一个垂体。两者实验方法相同，只是造模时间不同，前者14 d，后者18 d。哺乳动物腺垂体分泌的泌乳素是受下丘脑释放的泌乳素释放因子(PRF)与泌乳索抑制因子(PIF)双重调节，维持着正常的PRL 水平，其中以PIF 的作用占优势。移植到肾包膜下的垂体脱离了下丘脑的控制，可使PRL 分泌增加。

6 小 结

催乳素(prolactin，PRL)是由垂体前叶嫌色细胞分泌的一种多肽，属蛋白类激素。垂体PRL 的分泌主要受下丘脑的神经内分泌和外周激素的调节。下丘脑既可分泌PRL 抑制因子，也可分泌PRL 释放因子，但下丘脑主要以抑制PRL 分泌为主，其中多巴胺(dopamine，DA)是目前认为下丘脑分泌的最主要且作用最强的PIF。DA 抑制PRL 释放的机制主要是DA 与受体结合，引起细胞内环腺苷酸减少，从而抑制PRL 的释出;另外，DA 可抑制细胞外钙离子的内流，使细胞内钙离子减少，而细胞内钙离子浓度PRL 释出至关重要，抑制钙离子内流即可抑制PRL的释出。目前有研究表明，引起高催乳激素血症的病因病机是多种多样的，国内外实验动物模型亦是如此，笔者对其动物模型机制的探讨、进一步动物模型之间比较研究、结合其临床常见的发病机制和动物模型机制一致性，从这3 方面考虑，将从模型中优中选优，为有一个较规范和较成熟的动物模型奠定基础。

［1］苗彦霞.怀牛膝对高催乳素血症小鼠生殖内分泌激素的影响［J］.亚太传统医药，2009，10(5):14－15.

［2］汤忠华.降乳颗粒对高泌乳素血症小鼠的影响［J］.陕西中医，2008，29 (6):749－750.

［3］夏雷，张海蓉. 抑乳颗粒对高泌乳素血症大鼠子宫卵巢bcl-2/bax 的影响［J］.中成药，2008，30(5):657－660.

［4］伊鸿鹏，夏雷. 抑乳颗粒对高泌乳素血症模型大鼠性腺发育的影响及其机制［J］.山东医药，2008，48(29):42－43.

［5］Sluczanowska－Glabowska S，Laszczynska M，Glabowski W，et al.Morphology of the epithelial cells and expression of androgen receptor in rat prostate dorsal lobe in experimental hyperprolactinemia［J］. Folia Histochem Cytobiol，2006，44(1):25－30.

［6］周威. 大麦芽提取物治疗实验性高泌乳素血症的研究［J］.湖北中医杂志，2008，30(10):10－11.

［7］邱召娟，朱萱萱，支月芳.滋肾清肝颗粒对高催乳素血症大鼠PRL、LH、SOD、LPO 的影响［J］.现代中西医结合杂志，2005，11(21):2794－2795.

［8］Makoto Moro.New hyperprolactinemia and anovulation model in common marmoset(Callithrix jacchus)and effect of cabergoline［J］. European Journal of Pharmacology，1999，3(68):57－66.

［9］Van Coppenolle F.Pharmacological Effects of the Lipidosterolic Extract of Serenoa repens (Permixon)on Rat Prostate Hyperplasia Induced by Hyperprolactinemia:Comparison With Finasteride［J］.Prostate，2000，43:49－58.

［10］Arita J. Characterization of in vitro dopamine synthesis in the median eminence of rats with haloperidol－induced hyperprolactinemia and bromocriptine－ induced hypoproactinemia［J］.Endocrinology，1986，119:1666－1672.

［11］Taya K. Induction of superovulation in prepubertal female rats by anterior pituitary transplant［J］.Reprod Fert，1983，69:265－270.

［12］F.M.Reis.Blood glucose and prolactin in hyperprolactinemia rats exposed to restraint and surgical stress［J］.Life Sciences，1996，58(2):155－161.