中药民族药新药研制的选题思路

张永萍(贵阳中医学院药学院，贵州 贵阳 550002)

选题是中药民族药剂型整体研究的一个重要组成部分，“选”就是收集资料，调查研究，文献探讨;是综合分析，去粗取精的思维活动过程，选择研究存在着理论问题，也存在着方法的问题，选题的学术水平和科学预见性直接关系到最终成果的科学水平和生产价值。

1 选题的依据

1.1 中药民族药的优势与特色：传统医药对于生理功能的调节、病毒性感染、免疫性疾病、骨关节疾病、养生保健及延缓衰老等方面具有一定的优势。而且中医民族医治病多从整体观念出发，调整阴阳，调理气血，调节脏腑功能，以达到扶正祛邪，治病保健之目的。因此研制中药新药的选题，首先，应根据传统医药的优势与特色。

1.2 世界疾病谱的变化：根据我国乃至全世界人口谱、疾病谱的变化，在中药方面需求量较大的可能是以下10类药物：①心脑血管病药(包括高血压、高血脂等);②抗肿瘤药;③肝炎防治药;④抗病毒类药(包括艾滋病药);⑤免疫功能调节类药;⑥功能紊乱调节药(包括抗抑郁、内分泌失调、性功能障碍等);⑦急性热病用药(包括抗感染和镇惊药);⑧延缓衰老药;⑨抗风湿病等(包括类风湿药等);⑩补益类药(包括防治骨质疏松药)及养生保健药品等。

1.3 选题过程中应注意的问题：中药民族药新药研发初期，应考虑和注意以下问题。①可行性调查，包括国际、国内医药科技发展的需要，市场变化的预测;②进行方药分析，应对所供选题的单方或复方进行理论分析和工艺预测，考虑其药物组合的合理性，疗效的可能程度，化学，药理，工艺的难易度，原料资源和设备供应的可能性等等;③对现有研究条件的技术估计，采用的工艺、技术大生产能顺利实施;④确定选题时，应熟悉新药注册申报与管理有关规定;⑤组织不同学科协作，全面、规范、较高水平上进行研究。

2 处方来源

2.1 中药民族药新药处方的基本条件：中药民族药新药的现代研究和开发工作，首先应该以立足于继承传统医药理论和经验为基础，因为长期的实践已经证明中医药相关理论对于临床实践有着确切的指导作用，中药民族药复方通过在临床上的广泛使用，其疗效也是非常肯定的。而其中很多内容尚不能被现代医学所完全解释和替代，并且作为药品这一独特的物质形式有着自身的持点。因此中药民族药新药研究和开发，在强调继承的基础上，又不能完全因循传统的方式、方法，必须在研制、开发的过程中结合现代先进的科技手段，在理论实践和最终评价方面也必须结合和借助现代的科学知识和先进技术。以此为前提，作为中药民族药新药的处方，应该具备以下的基本条件。

2.1.1 符合传统医药理论：中药民族药新药的处方组方一定要以传统医药理论为指导，符合组方原则，切忌“头痛医头，脚捅医脚”，对症堆砌药物，或根据单味药的药效研究文献资料麟选药物，这类处方背离了传统医药学的基本原理，即古人所批评的“有药无方”，当然不会有理想的疗效.自然也难以开发成新药。

2.1.2 安全有效：WHO对植物药的要求是“安全、有效、稳定、均一”。作为中药民族药新药这种物质形式，安全和有效是必不可少的两大要素，因为实现它的最终目的是为了预防、治疗、诊断人的疾病。这三种用途无论哪一种，作用对象都是一致的，作用目的也是明确的，这样它的安全性保证就显得非常重要。要求从中药新药的毒理学试验到临床试验都包括对研制对象进行安全性评价。

对于药品来讲，有效性是最起码应该做到的，这是作为药品这种物质形式的价值所在。对于有效性的强调，不能简单地理解为对某一种病有“一定疗效“”就可以了，低水平重复应该有意识尽量避免。新药的开发应该是在前人的基础上有所突破，这种突破可以体现在疗效、制剂等多方面，而好的疗效是在中药新药开发过程中追求的。

2.1.3 功能主治明确：处方的组成是以病证为主体，中药民族药新药处方功能主治的明确，是对所研究对象主体的明确，加强了整个研制开发过程的针对性，将对产品的前景和市场提供线索和思路。

功能主治明确，在辨证立法的基础上，以法统方，以方再来遣药，并经过临床长期反复验证确定组方。方剂的功能主要取决于方中主要药物功能特点，并在反复临床实践的基础上，抓住各味药的内在联系，集中地加以概括。一个方剂功能的确定，要求全面、明确，并突出主要功效：而方剂主治病证的确定，主要取决于药物功能范围、药力的大小以及用量的多少。主治病证要明确，目标要集中，不能过于分散。而目前的许多中药民族药新药制剂，多以西医病种为主治对象，其处方不明法度、遣药也无特色，组方原理与治疗法则论述不清，使得“方”与“证”不能准确对应。一般提倡主治范围应以病证为主体，若用西医病名时，也应确定其适应的中医证候。

总的要求是，在制定功能主治时，一定要抓住病证病机的关键。选题与处方确定之后，必须以传统医药理论为指导，结合临床实际来确定该方的功能主治，以此来作为药学与医学研究时所遵循的主线。

2.1.4 处方精炼：在保证安全有效的前提下，用于新药开发的方剂，应尽量做到处方精炼，药物作用从药味间的关系清晰明确，避免药味的庞杂重复。

许多经方药味简单，而针对性强，正所谓“药少力专”，这为制剂工艺的确定、药品质量的控制、药物来源的保证提供丁极大方便，也有利十深层次的约效机制的探讨，同时可以避免药材的浪费，保护生态。

2.1.5 避免雷同：中药作为临床治疗的一种手段，有自己的优势病种，这既是中药自身的特点和优势所在，也易使新药开发时的选题过于集中。最直接的结果就是针对某些病证，功效相同或相近，甚至处方相类的中药反复被研制，就难免会造成低水平的重复，妨碍了中药民族药新药研制工作的合理、全面的发展，也不能达到国家在批准新药时提出的“必须优于同类药品的疗效，对疑难病证的治疗填补空白或具有现代化剂型”等需求，并使得社会资源造成了不必要的浪费。

2.1.6 配伍禁忌：在处方药物选择配伍时，有些药物应避免合用。这些药物之间的关系为“七情”中的“相恶”和“相反”。《神农本草经》所载药物，相恶的有60种，相反的有18种。历代关于配伍禁忌的认识和发展，在各古医籍中说法也不一致，到了金元时期将其概括总结为“十九畏”和”十八反”，并编成歌诀，即是今天用药所遵照的禁忌。因为这一中药用药禁忌是历代医家长期医疗经验的总结，所以在拟定中药新药处方时应有意识地避开。虽然其中部分内容与现在实际应用有些出入，在临床实践中证明某些药物仍然可以合用，但目前应采取审慎的态度，有待进一步作较深入的实验和观察，并研究其机制。总的来说，对于其中一些药物，若无充分根据和应用经验，仍须避免盲目配合应用。

2.1.7 药材法定标准：药品标准是国家对药品质量及检验方法所做的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。它不仅要体现“安全有效、技术先进、经济合理”的原则，而且对指导生产，保证用药安全有效，促进对外贸易等方面均具有非常重要的意义。

在整个新药研制开发过程中，对于所用的所有药材，都要求有一定的标准来规范该药品，以保证临床研究试验药品及最终上市产品质量的可控性与稳定性。所以在拟定处方时也要考虑尽可能地使用具有法定标准(药典、部颁标准、地方标准)的药材。为以后的工作提供最大的便利，提高效率，缩短新药研究与开发的周期，从而加速中药新药申报的过程。

2.1.8 货源充足、质量保证：研制开发新药的最终目的是生产、销售和供患者使用，最大可能地取得经济效益和杜会效益。这就要求处方中所选用的药材必须货源充足、质量保证，而中药民族药与化学药品的区别在于它的原材料均来自天然，并且用药讲究道地，这就为货源的单一性和质量的保证增加了一定的难度。所以在拟方之初，也要考虑周到，对于一些贵重、紧缺药材，在保证疗效不变的前提下，可以考虑其功效相近的药材或人工制成品代替使用。

2.1.9 定性定量可行：中药民族药制剂质量标准必须在处方固定和原料质量、制备工艺基本稳定的基础上制订，指标涉及可以反映最终产品质量的各个方面，而其中含量的测定是质量标淮研究的重点项目。

中药民族药新药，除单方制剂外，多为复方，其中药材大都为天然药物，每一种药材又有多种有效成分，这就构成中药民族药复方的复杂性.故在复方制剂进行含量测定时，应选择重点建立含量测定项目，每一个制剂根据具体情况，建立一项到多项含量测定指标。

一般要求处方中的君药、贵重药建立含量测定项目。若有剧毒药存在，一般则要求建立2项或2项以上的含量测定。对于注射剂，则要求更高。如以上诸项在测定中干扰成分多或无可靠的测定方法，也可依次选定臣药等其他药味进行含量测定。为了保证药物安全有效，质量均一稳定，尚须在含量测定的基础上，对其他药味依据法定标准进行定性分析。

2.2 处方的来源：传统医药方剂形成发展至今，其数量已超过百万，专著专书也有上百种，至于与其他内容合并编接的医籍，则有数千种，而历代医家在长期医疗实践中总结出来的行之有效的方剂数量也非常大，其中许多名方、验方现在仍被临床医生所习用，并通过临床实践得到了验证，有的已被开发为成药，但相当—部分还有待进一步研究开发，许多当代名老医家的经验方，民间的一些单方、秘方，以及科研处方和具有长期临床经验的医生在实践中所发现的疗效独特的处方等等，都可以做为创制新药的处方来源。

2.2.1 传统古方、验方：从古代医籍中选择处方是比较常见的新药处方来源的形式。古代方剂类医籍，大体可分为两大类。一类是方剂专著，另一类是其他著作，其中在阐述中医理论或或床经验的同时记载了许多实用有效的处方，其中不乏许多简明有效的处方，有的已被研制成成药在临床广泛使用。当然，从历代医籍中选择处方作为开发新药的来源，不能盲目，要在那些方证明确、组方严谨、疗效可靠的处方中进行选择。用其原方，药味、剂量不变，也可根据现代临床经验进行加减，然后根据其万证和临床经验定出适应的证候或病种，明确其功能主治。这种选方特点是处方经典，组方的理论性强.长期在临床上得到验证。但许多古方所列功能主治范围非常广，在实际开发时必须有选择地应用，不可盲目遵从。还有一些处方虽然古书记载针对某一病证非常有效，但必须结合现代临床应用的经验，再确定其功能丰治。对待一些比较经典的处方也可在原功能主治的基础上有所发挥和发展，即所谓“古方今用”，也可将现代手段应用到古方的研究中，以发现药效的物质基础，药物产生小其他不同的新组合并进行新制剂的研制，这一点在科研工作中已经被广泛采纳。

2.2.2 名老中医民间医生经验：很多名老中医民间医生长年从事临床治疗工作，对某一种病或某几种病有所特长，并积累了许多成功的经验，而且具备各种技术专长和自己独特的见解，久之形成一定的学术流派。依据他们所特长的病证，采用针对该病让所拟的处方，作为中药新药研制的选题，是新药处方来源的又一种形式。这种处方的特点是临床基础较好，开发风险小，成功的几率高。但是，许多名老中医民间医生的经验方来源于实践，有时难以用中医理论阐述清楚，这就需要借助药效学实验结果和临床疗效总结资料来加以说明。

2.2.3 医院制剂：医院制剂一般是针对临床上的常见病、多发病或疑难病证，由中医名医或集体拟定的处方，经过临床长期使用，反复修改最后确定的。这类处方往往选题非常明确，功能主治和适应证也比较肯定，并且有着较好的实践基础，所以也可作为开发中药新药的处方来源。同时，该处方已有比较成熟的制剂工艺，也为新药开发提供了参照和方便。

2.2.4 经方、秘方：传统医药是我国干百年来防治疾病的主要手段，所以它不仅有着悠久的历史，而且有着广泛的群众基础。我国各族人民在长期防病治病的过程中积累了许多丰富的医学经验和有效的单、验方和祖传秘方，它对许多临床上的疑难杂病往往有着奇异功效。将它作为开发新药时的处方来源，有时会收到满意的效果。这些处方往往针对性很强，用药也有其独特之处，但更多时候这些处方不能为传统的中医药理论所解释，甚至会有一些大的用药禁忌出现于其中，这就需要在选择采纳时仔细考证和审定，不能轻易否定，更不能盲从其临床疗效而忽视其安全性，一定要采取慎重的态度对待这类处方。

2.2.5 科研成果：目前，从国家到地方各级临床、科研单位都有一定的传统医药科研计划和课题。这些中医科研计划和课题根据需要在进行理论研究、机制探讨时，大多以中医方药为依托，以此来反证某一中医理论或借此来说明某一病证的实质，这种形式在科研工作中是经常使用的。由此而衍生了许多处方，可以看做科研成果，也可以看做基础理论研究转化为产业的一种途径或表现形式。这些处方在设计之初，往往是为了配合课题的需要，说明中医民族医理论深层次的问题。所以在对某病证有非常深人认识的基础上，一般可达到分子水平。这些处方的拟定还结合了临床实践，或经过药物筛选而组成。它在药学、医学方面的研究—般都较为深入全面，有着相当的临床和实验研究基础，故依此作为中药新药的处方来源，具备新药开发的基础，可以缩短开发的周期。

2.2.6 为开发新药专门拟订的处方：这类处方一般是针对市场需求或针对中成药在某些疾病方面的空白或薄弱环节，由名老中医或有经验的临床科研人员，根据传统医药理论和实际经验，选定药味，确定其功效主治和适应证候，与厂家协作开发的处方。这类处方一般是在传统医药理论指导下完成的，且有一定的临床实践基础，不足之处是没有第一手的临床资料，安全件与有效性尚待进一步考察。如果能有临床背景资料，证明其安全性，并有突出疗效，则此方也可被认为有开发新药的前景。

2.2.7 二次开发：根据市场调变、疾病谱的变化以及中成药自身的特点，直接从《中国药典》和卫生部、国家药品监督管理部门颁发的标准中选取相应的处方，在原有基础上改变原剂型或增加新的适应证，以此作为进一步研制的对象。这类处方的来源和疗效比较肯定可靠，有一定临床基础，加强药学研究，改变剂型可以使之更符合临床需要;或通过长期临床实践使用，发现新的有价值的适应证，扩大其适应范围。但目前这种方式受国家政策的影响，风险较大。总之，无论是哪一种处方来源，具体进行中药民族药新药研制开发时，都要围绕疾病谱变化，以市场为导向，以创新为核心，以中医药理论为指导，依据其自身特点，结合临床实践，应用现代先进科技手段来进行，同时密切关注国家药品研发、注册的相关技术要求及法规，才能取得应有的成效。