现场还原法查找制剂不合格原因

姜宏亮

江苏省新沂市人民医院，江苏新沂 221400

现场还原法查找制剂不合格原因

姜宏亮

江苏省新沂市人民医院，江苏新沂 221400

目的制剂不合格原因可用现场还原法查找。方法 举例说明用现场还原法查找制剂不合格原因取得很好的效果。结果 查出了制剂不合格的具体原因。结论 现场还原法是查找制剂不合格原因的一种好方法。

制剂；不合格；现场还原法

现场还原法是通过将当时现场过程进行还原或使用设备、技术手段再现当时情形，以便查找过程中有价值的线索或观看当时情形。现场遗留物品及废弃物、包装、剩余原辅料是很重要的物证，也可以通过观看监控录像，查找过程中的缺陷。这种方法在司法、新闻教学、录音制作等很多方面应用取得很好的效果。我们把这种方法引用在查找制剂不合格原因，控制药品生产流程，保证药品质量也得到很好的效果。

1 资料与方法

首先分析造成制剂不合格的原因，找出重点、疑点。然后到现场逐步回忆再现每个环节、每个步骤。根据重点、疑点不放过一点异常现象，找出可能的不合格因素。与药品标准规定项目的检验结果互相验证，明确不合格原因，从而采取相应的措施。

1.1 样品来源

新沂市人民医院制剂室。

1.2 品名及批号

氯化钠注射液（批号：960406）；氯化钠注射液（批号：000112）；复方硼砂溶液（批号：000208）。

1.3 检验项目及结果

氯化钠注射液（批号：960406），检验项目：内毒素检查，结果：不符合规定[1]，供试品管呈强阳性，重新抽样复试内毒素检查，供试品管仍呈强阳性。

氯化钠注射液（批号：000112），检验项目：中间体鉴别及含量测定， 鉴别氯离子呈正反应，钠离子呈正反应。含氯化钠（NaCl）为1.151%（g/mL）标准规定应为（0.850%～ 0.950%）（g/mL）[2]显示含量偏高，且偏离值很大。

复方硼砂溶液（批号：000208），检验项目：中间体鉴别，结果：各组份均呈正反应；中间体含量测定，结果：本品含苯酚为0.28%（g/mL）符合规定，含碳酸氢钠为0.75%（g/mL）不符合规定，标准规定应为1.35%～1.65%（g/mL）；含硼砂为2.25%（g/mL）不符合规定，标准规定应为1.35%～1.65%（g/mL）[3]。

2 分析与结果

氯化钠注射液（批号：960406）：笔者所在医院1990年至2001年共生产制剂3 018批，均符合规定。生产人员相对稳定。在氯化钠注射液（批号：960406）前后生产的注射液内毒素都符合规定，同一批原料氯化钠、注射用水、活性炭生产的其他批次产品都符合规定，排除原料氯化钠、注射用水、活性炭原因；考虑配制过程中操作的问题，可能混入含有大量内毒素的物质或者自来水，因没有外源性内毒素物质，所以重点考虑混入自来水。药检室人员和配制人员到配制现场还原配制过程，逐步查找原因，在处理配料罐及管道的过程中，先用自来水冲洗后用新鲜注射用水冲洗，配制人员回忆此过程操作无误，进入下一环节，排查到排放废弃活性炭时，发现阀门开启顺序有误，导致冲废活性炭的自来水反冲到配料罐中，虽然时间很短，但混入的自来水量已足够使检验结果不符合规定。

氯化钠注射液（批号：000112）：配制人员长期配料含量都保持很好。药检人员到配制现场询问，得到答复没有异常。于是和配制人员一起现场还原投料配制过程，最后发现废弃的包装袋为氯化钾，也证实含量测定的结果。此氯化钾和氯化钠为同一厂家生产包装规格都为500g，大小一样，外观一样，只在品名印刷颜色上有区别，半个字之差，极易混淆。

复方硼砂溶液（批号：000208）：配制总量20 000 mL，中间体含量测定，苯酚含量符合规定，碳酸氢钠含量为标示含量的50%，硼砂含量为标示含量的150%，药检人员觉得不可思议，反复核对，重新取样复试，结果如上，鉴别各组份均呈正反应。药检室按照制剂处方配制200 mL复方硼砂溶液作对照检验，含量测定结果排除检验方法、试剂、操作因素。核对制剂配制记录未发现异常，称量、配制、核对人员均说操作无误，碳酸氢钠和硼砂理论投料量都是300 g，碳酸氢钠与硼砂连续称量，天平砝码不需更换，不可能称成一个450 g、一个150 g。现场还原配制过程，将天平摆到操作台上，调好天平，取好砝码，将配制剩余原料也全部摆到操作台上，未丢弃的包装也要核对。核对碳酸氢钠时配制人员说一瓶500 g，用掉300 g，剩余小半瓶约200 g，药检人员仔细核对标签后，再次让称量核对人员明确是这一瓶，得到确认后，药检人员指出问题就在这瓶，这是一瓶从外观上、标签和碳酸氢钠都极为相似仅有半字之差的碳酸氢铵。二者的碱性不同符合含量测定结果，中间体气味无法反应其中含有铵离子，苯酚气味掩盖少许氨味；其他组份也都含有，故鉴别都呈正反应。

3个制剂的不合格原因查出，利于采取相应的处理措施。

3 讨论

药品质量的好坏原辅料是基础；严格的清场，严格的核对，规范的操作是保证；配制是关键；检验是最后的把关，发现异常，不能简单的调整符合标准规定的结果，要查清原因再作相应的处理。标准规定的鉴别是针对已知成份的，药典中规定的鉴别项下各组分见附录Ⅲ的规定，未考虑制剂中混有的其他组分及复方制剂中各组分的互相干扰，故极易产生假的正反应，由于检验方法的局限性，有些成份一旦混入，现有检查项目不能保证查出，容易造成质量安全隐患。如上海某大药厂甲氨蝶呤注射液的教训、齐齐哈尔第二制药有限公司的“亮菌甲素注射液”事件。一些看似很低级的错误，最后酿成大事故，很多药害事件追根究底都是由一个看似很小的环节出问题造成的。除了要加强管理，增强人员责任心外，还要不放过每一点异常情况，查清不合格的原因，现场还原法就是查清不合格原因的一个良好的方法。也是生产全过程质量控制的好办法，现场还原时要注意真实地再现当时的配制场景，清场记录、领料记录、配制记录等不能单纯看记录，要再现每一过程，查找蛛丝马迹，查设备、记录、操作过程相结合，确保每一批制剂的质量合格。

[1]国家药典委员会编.中国药典（二部）[S].北京：中国医药科技出版社，2011：附录 99，1012.

[3]中华人民共和国卫生部药政局.中国医院制剂规范（西药第2部） [S].北京：中国医药科技出版社， 1995： 25.

Scene deoxidation can be used to find out the cause of unqualified preparation

JIANG Hongliang
Xinyi People's Hospital of Jiangsu Province， Xinyi 221400,China

Objective The cause of the unqualified preparation can be found out by scene deoxidation.Methods Some examples can illustrate what good effect we get in finding out the cause of unqualified preparation by scene deoxidation.Results Preparation unqualified to identify the specific reasons Conclusion Scene deoxidation is a kind of good method in finding out the cause of unqualified preparation.

Preparation; Unqualified; Scene deoxidation

R917

C

2095-0616（2012）03-183-02

2011-12-12）