天疱疮患者的药学监护

李 莹，徐建东，江海平，沈 敏（上海市皮肤病医院药剂科，上海 200443）

天疱疮（pemphigus）是一种获得性自身免疫性大疱类疾病，以皮肤和黏膜上广泛分布的大疱和糜烂为特征，是一种慢性、复发性和潜在致死性疾病。一般分为寻常型、增殖型、落叶型和红斑型4种典型类型，其中寻常型是最常见也是最严重的一型。根据卫生部办公厅2009年9月25日印发的《寻常型天疱疮临床路径》，寻常型天疱疮的治疗药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白及抗菌药物等[1]。

天疱疮病程较长，长期药物治疗不良反应大，易引起多种并发症。用药的不良反应并发症常成为患者死亡的主要原因之一，而药物的不合理使用亦是造成病情复发、加重和严重不良反应的重要原因。本文主要对天疱疮患者进行的药学监护点进行总结与分析，以期为该疾病的临床药学工作提供思路。

1 临床药学监护点1：糖皮质激素药物的用药监护

1.1 合理使用糖皮质激素

糖皮质激素是目前治疗天疱疮的首选药物，常用于治疗天疱疮的糖皮质激素有泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松等。肝功能严重损伤的患者不宜选用本身没有活性的泼尼松[2]；而地塞米松易引起激素性肌病和精神症状，因此有肌炎及出现失眠、兴奋、烦躁等症状的患者应及时更换非地塞米松类激素。

根据卫生部办公厅2011年2月16日发布的《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》[3]，治疗一般寻常型天疱疮时糖皮质激素可用相当于泼尼松40～80 mg·d-1的量；病情较重者可静脉滴注甲泼尼龙80～120 mg·d-1；治疗红斑型天疱疮时糖皮质激素可用相当于泼尼松30～60 mg·d-1的量。糖皮质激素的用量应在恰好能控制病情的前提下尽可能的小[4]。用药后如有新疹发生或糜烂有明显渗出，应及时酌情增加糖皮质激素的用量，增加的量为原量的1/3～1/2。病情控制后可再维持1～2周，然后逐渐减量。一般初次减药不超过原剂量的1/5～1/6，以后再缓慢递减，减药过快易致疾病反跳和复发，激素维持治疗时间常需数年[3]。临床药师应协助医师根据患者病情变化调整糖皮质激素的治疗方案，并对患者进行用药教育，让患者明白长期用药的必要性及突然停药或药量骤减的危害性。

1.2 糖皮质激素的不良反应监测

糖皮质激素长期应用可引起诸多不良反应，应结合患者具体病情监测激素可能引起的以下不良反应和并发症，并给予积极的预防和对症治疗措施。糖皮质激素可刺激胃酸分泌、抑制胃黏液分泌、降低胃黏膜的抵抗力，故可诱发或加剧消化性溃疡，并可掩盖溃疡的初期症状，以致出现突发出血和穿孔等严重并发症。质子泵抑制剂及H2受体拮抗剂可通过抑制胃酸分泌、促进溃疡愈合的作用对抗激素所引起的消化道不良反应，必要时可予以预防性应用。同时加强消化道出血监测，嘱患者注意观察大便的颜色、性状，并监测大便隐血，以防范消化道出血；由于糖皮质激素可抑制机体的免疫功能，且无抗菌作用，长期应用常可诱发或加重感染。在决定采用长程治疗之前应排除潜在的感染，应用过程中也宜提高警惕，必要时需与有效抗菌药合用；长期应用糖皮质激素可引起物质代谢和水盐代谢紊乱，患者可出现血糖、血压、血脂升高，低血钾，低蛋白血症等情况，应监测血压、血糖、血脂、电解质等指标。药师应根据不同患者的个体特点，对于合并有糖尿病、高血压、高脂血症的天疱疮患者使用降糖、降压、降脂药物时注意调整药物剂量；对于合并有高血压、心力衰竭等的患者若同时应用排钾利尿药（如噻嗪类或呋塞米等）时警惕可能造成过度失钾，必要时进行补钾治疗；对于处于低蛋白血症状态的患者给予高蛋白饮食，必要时补充白蛋白，并注意患者此时若同时应用华法林、非甾体抗炎药、口服降糖药等蛋白结合率高的药物时会使药物的药理作用增强或不良反应明显，并使药效维持时间缩短，因此合用时注意调整药量；老年患者尤其要注意骨质疏松的发生，应定期检查骨密度，补充钙剂、维生素D等。

2 临床药学监护点2：免疫抑制剂的用药监护

免疫抑制剂与糖皮质激素联合用药，可以提高疗效、减少激素用量，降低不良反应，从而降低并发症和病死率[5]。卫生部《寻常型天疱疮临床路径》中免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素等。由于该类药物的起效时间慢，应尽量与糖皮质激素一起在治疗初期使用。随着病情好转，减少糖皮质激素用量，再减少免疫抑制剂用量[6]。

应注意上述四个药物均可引起骨髓抑制，肝功能受损，因此有骨髓抑制或肝功能不全的患者应禁用或慎用。在患者用药前对其进行血常规、肝功能等实验室检查，各项指标符合用药指征时再用药。用药期间如出现肝功能异常或有明显的白细胞减少或血小板减少（如白细胞低于3.5×109·L-1或血小板低于50×109·L-1），应及时对症治疗，必要时停药。对需要联用抗血小板药或抗凝血药来防治血栓性疾病的患者，可使抗凝血作用增强，出血危险性增加，应加强监测，必要时调整药物剂量；与糖皮质激素合用继发感染及消化道出血的发生率增加，必要时采取预防或对症治疗措施。此外，使用环磷酰胺及甲氨蝶呤治疗时应嘱患者用药时大量饮水，必要时静脉补液，以保证足够的液体入量和尿量，减少药物及代谢产物对泌尿生殖系统的毒性。告诉患者注意观察尿的颜色，了解有无肉眼血尿，并进行尿常规检查。使用环孢素可导致肾功能损害，出现血清肌酸酐、血尿素氮增高，肾小球滤过率降低等，应加强监测，及时减量或停药。与氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、非甾体类抗炎药（如吲哚美辛）等药物合用可使肾毒性增加[7]。对于长期应用甲氨蝶呤治疗的患者还应注意该药可能导致的肺毒性。当患者有发热、咳嗽、呼吸困难和发绀等主诉时应警惕有无肺炎的发生。

监护实例：患者，女性，58岁，因全身红斑水疱糜烂5月余，加重1周，以寻常型天疱疮入院，入院后给予甲泼尼龙40 mg·d-1皮疹未能控制，肝肾功能、尿常规等检查结果正常的情况下加用环磷酰胺0.4 g 静滴。用药后肝功能：ALT 306 IU·L-1，AST 105 IU·L-1，γ-GT 217 IU·L-1，LDH 336 IU·L-1。考虑可能与环磷酰胺对肝功能的影响有关，建议停用环磷酰胺，同时给予还原型谷胱甘肽静滴保肝；为控制皮损，继续使用原剂量糖皮质激素治疗天疱疮，并加用免疫球蛋白25 g·d-1静滴。3 d 后患者肝功能好转，无新发皮疹，予停免疫球蛋白。10 d后皮疹控制良好，肝功能各指标结果皆正常，患者出院。

3 临床药学监护点3：免疫球蛋白的用药监护

静脉注射免疫球蛋白治疗常作为糖皮质激素与免疫抑制剂的辅助治疗手段，用于对常规糖皮质激素与免疫抑制剂难以控制病情或出现严重不良反应的患者[8]，可迅速控制病情，减少糖皮质激素与免疫抑制剂的用量和毒副作用，是重症天疱疮治疗的理想药物[9]。常用200～400 mg·kg-1·d-1，连用3～5 d。

免疫球蛋白治疗前应询问患者过敏史，对免疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史的患者禁用。不良反应主要有头痛、发热、皮肤潮红、恶心、胸闷、心动过速等，常发生在输液开始1 h内。静脉滴注免疫球蛋白时不得与其他药物混合输入，并在必要时减慢输液速度或暂停输注，也可在应用免疫球蛋白前给予糖皮质激素或抗组胺药来预防输液反应的发生。

4 临床药学监护点4：抗感染治疗的药学监护

天疱疮患者因长期、大剂量使用糖皮质激素和免疫抑制剂，极易诱发继发感染。对没有创面、没有感染的患者不必用抗生素来预防感染，只有在患者确实有感染的依据或高度怀疑细菌感染时及时给予有效的抗菌药物治疗。

天疱疮患者治疗过程中应加强针对感染的预防措施，进行创面护理时严格无菌操作；对有口腔黏膜损害的患者给予碳酸氢钠溶液漱口以预防真菌感染等。同时应加强感染的监护：患者如出现发热、咳嗽、咳痰、腹泻，皮肤糜烂面有厚痂、臭味、脓性分泌物，口腔黏膜有白色或淡黄色覆盖等可能提示发生感染，应根据患者病情及时进行分泌物细菌培养及药敏试验，真菌涂片及培养，以确定是否存在感染，若有感染应依据培养结果和药敏试验结果及早系统或局部应用抗细菌或真菌药物。

5 临床药学监护点5：合并其他疾病患者的药学监护

5.1 合并糖尿病

对于伴有糖尿病的天疱疮患者，由于糖皮质激素会引起血糖升高，应加强对此类患者的血糖监测，及时调整降糖药物。对于高龄、基础疾病多、一般状况较差的患者，降糖治疗医嘱最好为临时医嘱[10]。尤其应注意糖皮质激素减量过程中原剂量的降糖药物可能导致低血糖。

5.2 合并高血压

天疱疮患者治疗过程中糖皮质激素、环孢素的应用可引起血压升高，对于伴有高血压的天疱疮患者，更应密切关注血压变化情况。临床药师要每天关注患者血压，询问患者是否出现头昏、头痛、眼花、耳鸣等症状，根据血压监测结果及时调整降压药物。同时应注意药物之间的相互作用，如H2受体拮抗药（尤其是西咪替丁）可使大多数钙通道阻滞药的血药浓度升高，毒性增大；血管紧张素转化酶抑制剂与环孢素合用可使肾功能下降等，合用时应谨慎。

5.3 合并其他疾病

药师对天疱疮合并有高血脂、心脏病的患者进行药学监护时应关注血脂、心电图等变化情况。并在特殊患者（肝功能异常、慢性肾脏病、老年患者等）的用药选择方面提供建议。

监护实例：患者，女性，84岁。患寻常型天疱疮2月，半月前因患者自行停药造成皮疹复发加重。入院见躯干四肢大面积糜烂渗出结痂，口腔及外生殖黏膜溃疡。入院后医嘱给予甲泼尼龙40 mg·d-1，皮损未能控制。药学监护点如下：1）考虑到患者肝肾功能不全，且有尿潜血，建议不用免疫抑制剂治疗，为控制病情，建议加用免疫球蛋白治疗（25 g·d-1，连用5 d，1个月为1个疗程），同时加大甲泼尼龙剂量。至患者入院第40天甲泼尼龙加至88 mg·d-1时无新发皮疹出现，皮疹控制1周后，激素开始缓慢减量，减量过程中皮疹控制良好。入院第85天患者皮损仅剩颈部约1 cm×2 cm创面，且创面已结痂，甲泼尼龙已减至32 mg·d-1，予以出院，门诊随访。2）患者患有糖尿病，入院时空腹血糖12.73 mmol·L-1，餐后血糖31.3 mmol·L-1，为使患者血糖降至正常并及时应对激素的增减剂量对血糖的影响，建议选择中效胰岛素和短效胰岛素（精蛋白生物合成人胰岛素注射液和生物合成人胰岛素注射液）联合控制血糖，同时加强血糖监测并及时调整胰岛素剂量，患者入院第23天出现低血糖反应，监测血糖2.7 mmol·L-1，立即给予25%葡萄糖液40 mL口服并补充进食后血糖恢复正常。3）患者有冠心病病史5余年，激素使用过程中监测到BNP 160 pg·mL-1，给予呋塞米利尿抗心衰。而呋塞米与激素合用更易引起低血钾。该患者多次出现低血钾，给予氯化钾进行补钾治疗后血钾恢复正常。4）患者入院第36天时口腔黏膜处见白色分泌物，因口腔黏膜溃疡明显，且较长时间使用激素治疗，考虑到真菌感染，予以查口腔黏膜真菌涂片及培养，真菌涂片结果为阳性。采用局部与系统广谱抗真菌药物联合以控制口腔黏膜真菌感染并预防可能的全身真菌感染，予以制霉菌素加入碳酸氢钠溶液中漱口，同时加服氟康唑（150 mg·d-1）治疗。6 d后口腔分泌物真菌培养及鉴定结果反馈见有白色念珠菌，对氟康唑敏感，此时患者口腔白色分泌物已明显消褪，故维持原治疗方案。抗真菌治疗10 d后患者口腔、皮损分泌物及大小便真菌镜检未见有真菌。

天疱疮作为皮肤科的危重疾病之一，临床药学监护尤为重要。临床药师应从治疗药物的合理应用、各药的不良反应监护及对症处理、药物的相互作用等方面入手，加强与医生、护士和患者的沟通，针对不同患者的基本情况、基础疾病、并发症等情况进行个体化的药学监护，以保障患者的药物治疗安全有效。

[1] 卫生部办公厅关于印发皮肤性病科5个病种临床路径的通知[S].卫办医政发[2009]154号.

[2] 黄欣，王尊松，厉国，等.肾病综合征患者的药学监护[J].中国药物应用与监测，2011，8（2）：94-96.

[3] 卫生部办公厅关于印发《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》的通知[S].卫办医政发[2011]23号.

[4] 郑捷.个体化：天疱疮的治疗原则—以尽可能少的皮质类固醇治疗天疱疮[J].临床皮肤科杂志，2000，29（6）：382-383.

[5] 邓一文，蒋伟文，唐国瑶.治疗天疱疮的循证医学研究进展[J].临床口腔医学杂志，2010，26（11）：692-696.

[6] 靳培英.皮肤病药物治疗学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2009：209-216.

[7] 卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].重庆：重庆出版社，2009：977.

[8] Amagai M, Ikeda S, Shimizu H, et al.A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for pemphigus[J].J Am Acad Dermatol, 2009, 60(4): 595-603.

[9] Shimanovich I, Nitschke M, Rose C, et al.Treatment of severe pemphigus with protein A immunoadsorption, rituximab and intravenous immunoglobulins[J].Br J Dermatol, 2008, 158(2):382-388.

[10] 王波，朱曼，郭代红，等.从糖皮质激素对血糖的影响探讨临床药师药学监护服务内容[J].中国药物应用与监测，2009，6（5）：316-318.