长效胰岛素类似物致皮肤过敏

王 璐，纪立伟（1.北京市西山医院药剂科，北京 100144；.卫生部北京医院药学部，北京 100730）

1 临床资料

患者，男性，59岁，发现血糖升高23年，血糖控制不佳4个月入院。患者既往有慢性肾小球肾炎、肾性高血压病史31年，血肌酐升高2年，近2年波动于108～120 μmol·L-1。有对蚕丝、花粉和兽皮过敏史。23年前诊断为2型糖尿病后，开始口服格列喹酮片15 mg，每日三次，门诊规律随诊。后将格列喹酮片每餐增加至30 mg，并加用阿卡波糖片50 mg，两药均为每日三次。监测其空腹血糖7～8 mmol·L-1，餐后血糖9～10 mmol·L-1。患者每日主食约为5～7两，蔬菜1斤，不喜零食，运动不规律。2012年1月血糖控制不佳，查HbA1c 7.7%。2012年1月30日患者开始每晚睡前皮下注射地特胰岛素注射液（诺和诺德制药有限公司，批号不详）10 U，并口服瑞格列奈片1 mg及阿卡波糖片100 mg，每日三次。2～3 d后，患者发现注射部位（以下腹部为主）出现高于皮肤表面直径约2 cm的红斑，并有明显的痒感和热感。于2012年2月13日在门诊就医，医生将地特胰岛素注射液更换为甘精胰岛素注射液（赛诺菲-安万特集团，批号1F048A）。使用方法依然是睡前皮下注射10 U，2～3 d后，患者再次出现注射部位的过敏反应，反应症状同前，遂停用胰岛素。患者口服降糖药物血糖控制不佳，于2012年5月3日在我院门诊查空腹血糖8.7 mmol·L-1，HbA1c 7.9%，血肌酐115 μmol·L-1。2012年5月11日入院，查体：BP 140/85 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），BMI 22.1 kg·m-2，HR 84次·min-1，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿。肝功能正常。血肌酐：111 μmol·L-1，Ccr 57.6 mL·min-1，24 h尿蛋白0.17 g。血液抗体检查：IgA 257 mg·dl-1，IgG 1320 mg·dl-1，IgM 58.4 mg·dl-1，补体C389 mg·dl-1，补体C418 mg·dl-1。因患者既往对甘精胰岛素注射液、地特胰岛素注射液过敏，入院后第三天尝试予以生物合成人胰岛素注射液（诺和灵R注射液） 10 U、6 U、8 U三餐前皮下注射。入院一周后，因空腹血糖偏高，加用精蛋白生物合成人胰岛素注射液（诺和灵N注射液）6 U睡前皮下注射。患者更换胰岛素品种后，没有出现比之前更严重的过敏反应，仅在本次使用胰岛素的第9天左右于右臂出现皮下硬结，无明显瘙痒，另外在下腹部皮下注射胰岛素的部位出现直径1 cm左右的红晕，有轻微痒感。

2 讨论

Eapen等[1]认为胰岛素过敏的诊断依赖于胰岛素注射与变态反应出现症状、体征的时间相关性及胰岛素特异性IgE抗体的存在，皮试或放射变应原吸附抑制试验（RAST）阳性。但李乃适等[2]认为上述检查耗时较长，而糖尿病患者胰岛素治疗常常不宜中断, 故实际工作中多从过敏的临床表现及其与每次注射胰岛素的对应关系即可做出诊断。虽然本例患者是在院外使用胰岛素时发现的皮肤过敏反应，没有进行胰岛素特异性IgE抗体的检测，但从使用两个不同品种胰岛素的间隔时间和过敏反应出现时间可以确定患者对以上两种长效胰岛素类似物均有过敏反应。

地特胰岛素是可溶性的、长效基础胰岛素类似物。它是在人胰岛素B链第29位赖氨酸的ε位，以共价键连接了一个14碳的游离脂肪酸（肉豆蔻酸）侧链，并去掉B链第30位上的苏氨酸残基。其作用平缓且持续时间长，其长效作用是通过在注射部位地特胰岛素分子间强大的自身聚合以及通过脂肪酸侧链与白蛋白相结合而实现的。甘精胰岛素是一种在中性pH液中溶解度低的人胰岛素类似物。其化学结构是在人胰岛素B链羧基末端增加了两个精氨酸，同时也把A链羧基末端A21位置的天冬酰胺替换成甘氨酸，这使甘精胰岛素在酸性溶液（pH值为4）中完全溶解。其在中性溶液中溶解度很低，因此皮下注射后，因酸性溶液被中和而形成微小沉淀可持续释放甘精胰岛素，其24 h胰岛素水平与正常人自身分泌的基础胰岛素类似，可平稳、持久地降糖[3]。与人胰岛素类似，地特胰岛素和甘精胰岛素是通过促进骨骼肌和脂肪等周围组织摄取葡萄糖、抑制肝葡萄糖的产生而降低血糖。

胰岛素过敏反应是胰岛素治疗中的并发症之一，在早期只有动物胰岛素时其发生率可达10%～30%。随着胰岛素的纯化及重组人胰岛素、半合成人胰岛素类似物的出现，目前胰岛素过敏的发生率不到1%[4-5]。通过中国学术期刊全文数据库检索1994年1月1日至2012年6月8日期间发表的文献，未查到使用地特胰岛素注射液后出现过敏反应的报道，仅查到1例重组甘精胰岛素注射液致过敏反应的报道[6]。通过PubMed检索1950年1月1日至2012年6月8日期间发表的文献，共查到2篇甘精胰岛素注射液致过敏的报道[7-8]和7篇地特胰岛素注射液致过敏的报道[9-15]，其中第一例是Darmon等[9]2005年报道的一名31岁的男性使用地特胰岛素注射液后发生Ⅲ型过敏反应。2007年，Sola-Gazagnes等[11]在柳叶刀杂志上报道了6例使用地特胰岛素注射液致过敏的案例，其中有4例是IV型变态反应，另外2例是I型变态反应。

分析本患者发生胰岛素过敏的原因可能有以下方面：①遗传因素：胰岛素过敏受基因调控，与HLA-DR4强相关，与HLA-DR2、HLA-DR3弱相关[16]，该患者有蚕丝、花粉和兽皮过敏史。因此，结合患者的过敏史，甘精胰岛素和地特胰岛素作为外源性物质注入皮下，增加了其发生过敏反应的几率。②胰岛素结构的改变：在一级结构上，虽然胰岛素类似物仅有个别氨基酸发生改变，但由此带来的却是胰岛素空间结构的变化。因此，与人胰岛素相比，胰岛素类似物的免疫原性和抗原性可能也发生了变化。③患者还有可能对胰岛素类似物制备过程中的辅料如氯化锌、苯酚、间甲酚等物质有过敏反应。研究证实，胰岛素治疗的患者中，大约有2%对胰岛素制剂过敏，其中不足1/3是由于对胰岛素分子本身过敏，其余是对胰岛素中的一些添加剂、防腐剂过敏，包括：鱼精蛋白、锌、间甲酚等[5,17]。

本例患者在入院后更换注射诺和灵R注射液和诺和灵N注射液后，局部红肿热痒的过敏反应明显减轻，对入院后出现轻微的过敏反应在可耐受的范围之内。因此，建议该患者继续使用目前的胰岛素治疗方案，观察3个月后，根据实际情况再做进一步治疗方案的调整。药师在患者出院15 d后进行随访，患者自诉出院后一直坚持使用诺和灵R注射液和诺和灵N注射液，剂量没有改变，红肿热痒等感觉比住院期间减轻，在下腹部仍偶尔出现皮肤红斑。但与住院期间相比，在注射胰岛素后红疹更早出现，同时也更快消褪，一般在注射后1～2 h出现，10～20 h消褪，面积也更小。患者目前仍坚持使用上述治疗方案。

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