中西医结合治疗原发性血小板增多症22例

2012-01-23 15:18侯晓琴王志冰李成彪顾刚寿黄建霞
中医研究 2012年9期
关键词:骨髓血瘀血小板

潘 铭,王 燕,侯晓琴,吴 庆,王志冰,朱 涵,李成彪,顾刚寿,黄建霞

(武威市人民医院血液科,甘肃武威 733000)

中西医结合治疗原发性血小板增多症22例

潘 铭,王 燕,侯晓琴,吴 庆,王志冰,朱 涵,李成彪,顾刚寿,黄建霞

(武威市人民医院血液科,甘肃武威 733000)

目的:观察中西医结合治疗原发性血小板增多症(ET)的临床疗效。方法:将22例本科室住院的ET患者根据临床表现辨证分为气滞血瘀、肝脾血瘀、气虚血瘀、阴虚血瘀和血热妄行5型分别论治,并配合西医化疗、α-干扰素、抗血小板聚集及血小板单采术等治疗,以15 d为1个疗程,间隔2~4周再行下一个疗程,共治疗2个疗程。结果:缓解16例,进步5例,死亡1例,有效率占95.45%。结论:中西医结合治疗原发性血小板增多症,取长补短,相得益彰,能够预防和治疗并发症,减少骨髓纤维组织增生,阻止ET向真性红细胞增多症、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化及急性髓系白血病方面转化。

原发性血小板增多症/中西医结合疗法;骨髓增殖性疾病/中西医结合疗法;活血化瘀

原发性血小板增多症(essential thrombocythemia,ET)是一种以骨髓巨核细胞持续增生和血小板增多为特征的慢性骨髓增殖性疾病(CMPD),属于髓系克隆性疾病。该病患者除有血小板(PLT)计数超过600×109L-1(有些标准定为1000×109L-1)外,还表现为骨髓巨核细胞高度增生、脾脏明显增大和临床出血或血栓形成[1]。由于约2/3 ET患者初次诊断时并无明显症状[1],故漏诊率高,若延误治疗,可出现各种变症,影响患者的生存质量,甚至危及生命。2009年1月—2012年4月,笔者采用中西医结合治疗ET 22例,总结报道如下。

1 临床资料

22例均为本科室住院的ET患者,其中男13例,女9例;年龄15~72岁;病程3个月~7 a;合并脑血栓形成及脑梗死4例,冠心病6例,出血2例,下肢动静脉血栓形成与红斑性肢痛病2例,无症状8例;低危8例,高危11例,中危3例。所有病例均经实验室检查,提示外周血 PLT(450~2075)×109L-1,WBC(9.8 ~30.2) ×109L-1,中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性增高;血液流变学检查提示血液黏稠度明显增高;骨髓呈现增生,主要以巨核细胞系增多为特征,伴有巨大巨核细胞增加,多为成熟型。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照2008年世界卫生组织制订的原发性血小板增多症的诊断标准[2-3]:①血小板计数持续 >450×109L-1;②骨髓活组织检查提示主要为巨核系增生,且以成熟的大巨核细胞数量的增加为主,无明显粒系或红系增生;③排除慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征或其他骨髓增殖性疾病;④有JAK2/V617F基因或其他克隆标记的表达,或无反应性血小板增多的证据。

ET危险度分级按照文献[4]分级标准。低危:年龄<60岁,无血栓栓塞史,血小板计数<1500×109L-1,且无心血管疾病的高险因素(如吸烟、高脂血症等)。高危:年龄≥60岁,或有血栓栓塞史。中危:介于低危、高危标准之间。

2.2 中医辨证标准

根据临床表现将ET辨证分为以下5型。

①气滞血瘀型。症见:头胀头昏,颈项拘束不舒,胸胁痞闷不适或隐隐作痛、常欲捣其胸上,呃逆嗳气,面色紫暗,口唇、爪甲青紫,妇女可见闭经或痛经、经色紫暗并有血块,舌质紫暗或有瘀点、瘀斑,脉弦数或涩。

②肝脾血瘀型。症见:腹胀且腹部有包块,肝脾肿大明显、大如盘、边如旋杯,局部不痛,或隐痛、剧痛,舌质淡紫或有瘀点、瘀斑,脉沉涩或弦紧。

③气虚血瘀型。症见:头昏头晕,气短懒言,体倦乏力,胸闷心悸,手足麻木、疼痛、发绀、溃烂甚至坏疽,面色白或暗红,老年患者或见口眼歪斜、半身不遂,舌质淡或见瘀点、瘀斑,苔薄白,脉虚大无力或沉细涩。

④阴虚血瘀型。症见:低热虚烦,手足心热,或午后潮热,口燥咽干,颧红耳赤,腰膝酸软,心烦心悸,夜寐不宁,多梦健忘,兼见血瘀证候,舌红或红绛,见瘀点或瘀斑,苔少而干,脉细涩或兼数。

⑤血热妄行型。症见:发热或热后出血明显、量多、色鲜红,肌衄发斑,齿鼻衄血,尿血,便血,或经血不断,口渴多饮,或口渴不欲饮,汗出量多,尿赤便干,舌质红,苔黄燥,或舌红苔少,脉数有力。

3 治疗方法

采用中西医结合治疗,以15 d为1个疗程,间隔2~4周再行下一个疗程,共治疗2个疗程。

3.1 中医治疗

①气滞血瘀型。治宜理气活血,化瘀解毒。方用血府逐瘀汤加味,药物组成:当归30 g,川芎10 g,桃仁 10 g,红花 8 g,赤芍10 g,枳壳10 g,柴胡10 g,生地黄 15 g,桔梗10 g,川牛膝 10 g,瓜蒌皮 15 g,薤白10 g,天台乌药 10 g,鸡血藤 15 g,桂枝 5 g,甘草6 g,白花蛇舌草15 g,半枝莲 15 g,土茯苓 15 g,苦参15 g,山慈菇15 g。

②肝脾血瘀型。治宜活血化瘀,软坚散结。方用平肝消瘕饮加味,药物组成:当归15 g,白芍15 g,柴胡 10 g,茯苓 10 g,白术 10 g,生姜 3 g,薄荷 6 g,甘草 6 g,郁金15 g,厚朴10 g,玄参15 g,牡蛎30 g,鳖甲15 g(先煎),山楂10 g,半夏10 g,枳壳10 g,丹参18 g,白花蛇舌草15 g,半枝莲15 g,土茯苓10 g,三棱8 g,莪术8 g,全蝎3 g(冲服),地龙10 g。

③气虚血瘀型。治宜补气活血,化瘀通络。方用补阳还五汤加味,药物组成:黄芪60~120 g,党参18 g,白术10 g,赤芍10 g,川芎10 g,当归30 g,地龙10 g,桃仁 10 g,红花 6 g,路路通 15 g,鸡血藤 15 g,羌活 10 g,细辛 3 g,丹参30 g,桑叶10 g,菊花10 g,桂枝6 g,豨莶草15 g,水蛭15 g。

④阴虚血瘀型。治宜滋阴清热,活血化瘀。方用知柏地黄汤合桃红四物汤加味,药物组成:知母15 g,黄柏10 g,熟地黄20 g,山药20 g,山茱萸10 g,茯苓 10 g,泽泻 10 g,牡丹皮 8 g,青蒿 15 g,当归15 g,赤芍 10 g,川芎 10 g,桃仁 10 g,红花 6 g,生地黄30 g,地骨皮15 g,银柴胡10 g,鳖甲10 g(先煎),丹参18 g,水蛭10 g。

⑤血热妄行型。治宜清热泻火,凉血止血。方用犀角地黄汤合黄连解毒汤加味,药物组成:水牛角30~60 g(先煎),生地黄 30 g,赤芍 10 g,牡丹皮15 g,黄连 6 g,黄芩 15 g,黄柏 10 g,栀子 10 g,龙胆草 12 g,玄参 15 g,白术 10 g,黄芪 24 g,紫草 10 g,大、小蓟各10 g,茜草炭15 g,白茅根15 g,侧柏叶15 g,仙鹤草 24 g,甘草 6 g。

上述中药每日1剂,以清水、文火煎,分2次温服。

3.2 西医治疗

①化疗:给予高三山尖杉酯碱注射液(由杭州民生药业有限公司生产,批号1111019)每日2 mg,静脉滴注,每日1次,连用1~15天,间隔2~4周,再行下1个疗程;或羟基脲片(由山西顺天制药有限公司生产,批号110901)每日15 mg/kg;或白消安片(由北京双鹤药业股份有限公司生产,批号111459)每日4~8 mg;或美法仑片(由英国葛兰素史克公司生产,900820)每日4~8 mg,分2~3次口服。②重组人干扰素α1b注射液(由北京三元基因有限公司生产,批号 20110741)每日30~50 mg,每周3次,肌肉注射。③抗血小板聚集:香丹注射液(由吉林省集安益盛药业有限公司生产,批号12011410)每日40 mL,静脉滴注,每日1次;阿司匹林片(由华东医药西安博华制药有限公司生产,批号1111042)每日25~50 mg,每日3次,口服;注射用泮托拉唑钠(由湖北荷善药业有限公司生产,批号20100801)每次40~80 mg,静脉滴注,每日1次;碳酸氢钠片(由上海玉瑞生物科技安阳药业有限公司生产,批号111201)每次1.0 g,每日3次,口服。④血小板单采术:用于急性胃肠道出血的老年患者,分娩前、手术前准备,以及骨髓抑制药不能奏效时;每次循环血量约为患者的1.5倍血容量。

4 疗效判定标准

参照《血液病诊断及疗效标准》[5]。缓解:临床症状、血常规、骨髓象均恢复正常。进步:血小板计数下降至治疗前的50%以下,其他异常表现相应减轻。无效:达不到进步标准或死亡。

5 结果

缓解16例,进步 5例,死亡 1例,有效率占95.45%。

6 讨论

ET是骨髓增殖性肿瘤的一种,其特征是PLT水平显著持续性增多而功能异常。该病发病率为0.59~2.53/10万[1],近年来文献报道ET的发病率有增加趋势,从本科室收治情况看,ET发病率同其他血液肿瘤一样有明显增高的趋势。该病好发于中老年人群,年龄一般为50~60岁,年轻患者也不少见。多数报道显示,ET的男女发病率无明显区别;亦有报道显示,在30岁左右的女性中存在第2个发病高峰,使女性发病者多于男性(1.3∶1);偶有儿童ET的病例报道。该病一般无遗传倾向[1]。由于ET发病较隐匿,进展缓慢,绝大部分ET患者可能无任何自觉临床症状,仅在并发血栓形成、脾大或血细胞计数时偶然发现,因此容易漏诊。大多ET患者仅有头昏、乏力等非特异症状,而该病的主要临床表现为反复血栓形成及出血。血栓的发生常见于老年患者,动脉血栓较为常见,多见于脑动脉栓塞,导致患者出现短暂性脑缺血发作、头昏、头痛、记忆力减退、失眠等症状;其次为肢体血管栓塞,引起手足麻木、疼痛、发绀、溃烂甚至坏疽。JAK2(V617F)基因突变成为ET诊断中的一项重要指标。JAK2(V617F)基因突变虽见于90%的真性红细胞增多症(PV)患者[6],但有资料显示,AS-PCR检测 ET患者 JAK2(V617F)点突变阳性率为41%,JAK2(V617F)点突变阳性的ET患者初诊时BM红系增生明显活跃[7]。该指标使得ET的诊断更具针对性,而不单纯为排除性诊断。JAK2基因V617F突变的发现对促进新的靶向药物的研制也具有重大意义,为ET的治疗带来了新希望[7]。ET患者总体预后良好,尤其年轻无血栓及出血史者的寿命与健康人群无明显差异。有反复血栓及出血的老年患者应积极治疗,一般预后较差,长期随访发现ET可向PV、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化(MF)及急性髓系白血病(AML)转归[1]。

ET属中医学“血证”“癥瘕”“积聚”“脉痹”“流注”等范畴[8]。中医学认为,禀赋特异、先天不足、后天失养为该病的主要病因,外感六淫、内伤七情、劳倦过度均为诱因,病位在肾,脾气亏虚、肝肾阴虚、气滞血瘀、脉络瘀滞为主要病机[8]。气滞血瘀或肾阴不足,阴虚阳亢,骨髓增殖功能偏胜,血小板过度增殖,可导致血行不畅,瘀血内结,新血不生,根据血瘀部位的不同形成癥积、头晕、胸闷、脉痹等血瘀证候;气虚血运无力,瘀阻脉络,流行不畅,血不循经,或阴虚火旺,燔灼津液,迫血妄行,均可见诸般出血表现。

笔者根据临床经验认为,对于ET的治疗应注意以下4点。①重视病症,临床避免漏诊误诊。ET患者典型的临床表现为血栓形成和出血倾向,但约20%的患者,尤其是较年轻者,发病时往往无症状,偶尔发现PLT增多或脾脏肿大而被确诊。故临证时应重视门诊患者的体格检查与血常规筛查工作,避免漏诊,做到早诊断、早治疗;同时要尽量做到专科化诊断,临床需与由感染、脾切除术后、恶性肿瘤、创伤、非感染性炎症、溶血性贫血、急性失血、肾脏疾病等引起的继发性或反应性PLT增多症(SET),以及由PV、MF、慢性髓细胞白血病(CML)等CMPD伴发的PLT增多症相鉴别。骨髓细胞形态学检查、pH染色体、bcr/abl融合基因、JAK2(V617F)突变基因测定在这些疾病的鉴别诊断方面有非常重要的价值。减低误诊率,及时、准确、规范治疗是提高ET患者生存质量与挽救生命之关键。②重视病机,活血化瘀贯穿始终。ET的四诊表现每见瘀血,故以活血化瘀为治疗大法,在不同的阶段、不同的证型随着不同的表现灵活运用疏肝理气活血、健脾补气活血、清热解毒活血、滋补肝肾活血、软坚散结活血等方法。笔者临证治疗该病常用血府逐瘀汤加味方、平肝消瘕饮加味方、补阳还五汤汤加味方、桃红四物汤与犀角地黄汤,并随症化裁,疗效卓著。③重视病机,标本同治,灵活遣药。该病以气阴不足为本、血瘀脉络为标,以标实为主时可见瘀血或气机不畅或血不循经诸症,以本虚为主时可见脾气亏虚或肝肾阴虚表现[8];在病程中往往出现脉痹(动静脉血栓、肠系膜及门静脉血栓、红斑性肢痛病)、中风(短暂性脑缺血发作、脑血栓、脑出血)、真心痛(冠心病、心绞痛、心肌梗死)、癥积(肝脾肿大、脾梗塞)[8]及血证(出血)等各种变证。本研究有1例患者死于急性心肌梗死,形成血栓的机制与高数量的PLT相互聚集、凝结有关。该病的出血现象相对少见,可以为自发性,也可因外伤或手术引起,以口腔、鼻黏膜及胃肠道出血常见,也可以表现为皮肤、黏膜出血点,及瘀点、瘀斑、血尿等,严重者可出现脑出血而导致死亡。但目前ET患者的出血机制仍不清楚,可能与血管性血友病因子相对缺乏或大分子血管性血友病因子多聚体减少有关[9]。笔者临证时将分组与分型相结合,辨病与辨证相结合,实虚兼顾,标本同治,灵活遣方用药。当以瘀、滞等实证为主时,在活血化瘀为大法主方用药的基础上,灵活选用破血逐瘀药如三棱、莪术、土鳖虫、鳖甲等,搜风通络药如水蛭、全蝎、蜈蚣、地龙、鸡血藤等,活血止痛药如乳香、没药、三七、延胡索、白芷等,疏肝理气药如柴胡、郁金、木香、香附子、川芎等,软坚散结药如山楂、玄参、牡蛎、夏枯草、土鳖虫、鳖甲等,清热解毒抗癌药如金银花、蒲公英、白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、苦参、山慈菇、鸦胆子、青黛等,可明显阻止疾病的进展和转化;若兼见出血症状、虚实证候并见,则灵活选用凉血止血、益气摄血药如仙鹤草、茜草炭、卷柏、灶心土、海螵蛸、白及、大蓟、小蓟、白茅根、炒槐花、焦地榆、水牛角、生地黄、牡丹皮、太子参、西洋参、红参、白术、黄芪等药;以肝肾阴虚为主时,常用生地黄、熟地黄、玄参、知母、黄柏、枸杞子、女贞子、旱莲草、山茱萸、鳖甲等滋补肝肾药,并灵活选用当归、川芎、桃仁、红花、牡丹皮、三棱、丹参、水蛭、益母草、牛膝、黄芪等益气活血化瘀药,即所谓扶正不忘祛邪。复方青黛片、靛玉红、牛黄解毒片、养正消积胶囊、大黄虫胶囊为继上述汤药治疗之后的有效中成药,可选择应用。④重视病程,中西结合,防治变证。本病多数病例进展较慢,多年保持良性过程。对于无出血及血栓形成倾向的低危患者,纯中药治疗效佳,笔者常用血府逐瘀汤加味方;高、中危及一些特殊病例需进行PLT单采术,以迅速改善症状。但以上均需与骨髂抑制性化疗药联合应用,才可使PLT维持在一个低水平。对于并发红斑性肢痛病、心脑血管病者,必须采用中西医结合抗凝或溶栓治疗。α-干扰素治疗ET疗效肯定,PLT降至正常后可减少α-干扰素用量以维持6~12个月,甚至更长;α-干扰素对于常规化疗耐药的患者也有效,其机制为抑制巨核细胞增生,抑制 GM-CSF、G-CSF、IL-3和IL-11等刺激PLT生成的细胞因子表达,以及刺激巨核细胞生成的负性调节因子如IL-1ra和MIP-1a产生。对于转变为MDS、MF及AML患者,可以考虑进行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),有报道[1]称,完全缓解率达50%,但移植相关死亡率亦较高。脾切除可能使ET患者病情恶化,故属禁忌[1]。ET患者大多可以生存数年,10 a生存率约为64% ~80%[1]。重要脏器的血栓形成或出血,以及向AML转化等为该病的主要死亡原因[1]。因此,预防和治疗并发症,减少骨髓纤维组织增生,阻止ET向PV、MDS、MF和AML方面转化,成为ET的主要治疗目的。笔者通过临床观察发现:西医在抑制巨核细胞增生、促进PLT凋亡方面有优势,中医药在控制疾病症状、延缓疾病进展和转化方面有特长,故中西医结合治疗,取长补短,相得益彰,成为ET治疗的理想方案。

[1]张之南,单渊东.协和血液病学[M].北京:中国协和医科大学出版社,2004:641 -646.

[2]Tefferi A,Thiele J,Orazi A,et al.Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria forpolycythemia vera,essentialthrombocythemia,and primarymyelofibrosis:recommendations from an ad hoc international expert panel[J].Blood,2007,110(4):1092-1097.

[3]Wadleigh M,Tefferi A.Classification and diagnosis of myelop roliferative neop lasms according to the 2008 World Health Organizationcriteria[J].Int J Hematol,2010,91(2):174 -179.

[4]Vannucchi AM,Guglielmelli P,Tefferi A.Advances in understanding andmanagement ofmyelop roliferative neop lasms[J].CA Cancer J Clin,2009,59(3):171 -191.

[5]张之南,沈梯.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2007:181 -183.

[6]潘铭,楚文瑛.中西医结合治疗真性红细胞增多症19 例[J].中医研究,2010,23(4):39 -42.

[7]夏王君,徐卫,张苏江,等.Jak2v617f点突变与原发性血小板增多症的临床相关性研究[J].中国实验血液学杂志,2008,16(2):416 -420.

[8]邓成珊,周霭祥.当代中西医结合血液病学[M].北京:中国医药科技出版社,1997:220-224.

[9]王兆钺.原发性血小板增多症分子机理与临床研究的进展[J].血栓与止血,2007,13(5):235 -238.

558+.3

B

10.3969/j.issn.1001 -6910.2012.09.014

1001-6910(2012)09-0027-04

2012-04-23;

2012-05-21

(编辑 颜 冬)

猜你喜欢
骨髓血瘀血小板
骨髓18F-FDG摄取模式在初诊弥漫大B细胞淋巴瘤诊断骨髓浸润的价值
话说血瘀证
机采血小板和冰冻血小板临床输注效果的差异分析
不同方法调整血小板数量对血小板聚集功能检测的影响
骨髓中缺氧诱导因子1α和血小板衍生生长因子B在骨髓增生异常综合征的表达
赞美骨髓
手工浓缩与单采血小板在急诊患者中输注的疗效比较
脉血康胶囊联合雌孕激素治疗血瘀型原因不明的月经过少
裸露
重症血小板减少时的输血选择