中药注射剂皮肤过敏试验的方法与意义

李睿 翁维良 高蕊

（中国中医科学院西苑医院，北京 100091）

中药注射剂皮肤过敏试验的方法与意义

李睿 翁维良 高蕊

（中国中医科学院西苑医院，北京 100091）

参考青霉素皮内试验（皮试）法，本文主要介绍了中药黄芪多糖粉针剂、清开灵粉针剂及注射液、双黄连注射液皮试方法，并从皮试阳性率、皮试方法以及过敏反应原因三方面阐述中药注射剂皮肤过敏试验的意义，说明临床应重视中药注射剂皮肤过敏反应，同时对于皮试方法及过敏反应原因仍要开展深入研究。

中药注射剂；皮肤过敏试验；皮内试验法；黄芪多糖粉针剂；清开灵粉针剂；清开灵注射液；双黄连注射液

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.011

药物变态反应又称为过敏反应，是药物或药物在体内的代谢产物作为抗原与机体特异抗体反应或激发致敏淋巴细胞而造成的组织损伤或生理功能紊乱[1]。临床主要表现为药物热、药疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。目前临床上广泛接受的药物过敏反应分类为4类：Ⅰ型（即发型反应）、Ⅱ型（细胞毒型反应）、Ⅲ型（血管炎型反应）以及Ⅳ型（迟发型反应）。过敏性反应是一种免疫反应，与药品的药理作用无关。过敏体质患者使用常规剂量或极小量的药品，就能出现剧烈的免疫反应。因此对易致过敏的药物或过敏体质者，用药前应作过敏试验[2]。进行药物过敏试验是判断某药物能否引起患者产生过敏反应的有效方法[3]。主要的过敏试验方法有：划痕试验法、皮内试验（皮试）法、斑贴试验法、点刺试验法、眼结膜试验法。临床上以皮试法应用最为广泛。

中药及其制剂虽然来自于天然药材，近年来，随着中药种植环境的改变以及中药制剂过程中管理和操作的不规范时有发生，导致中药及其制剂的致敏率有所上升，尤其是中药注射剂的不良反应报道更是大幅增加。中药注射剂所致的不良反应中，由过敏反应引起的占70%～80%。目前，临床应用的中药注射剂以清开灵、双黄连、黄芪多糖粉针/注射液最为广泛，清开灵、双黄连粉针剂/注射液还被国家中医药管理局指定为全国中医医院急诊室必备的中成药，用于脑血管病、上呼吸道感染、病毒性肺炎、严重急性呼吸综合征（SARS）等数十个病种；黄芪多糖粉针剂因其所具有的促进因肿瘤放疗、化疗引起骨髓抑制动物的骨髓和脾脏前体细胞的恢复以及白细胞、红细胞、血小板三系列的回升，增强和调节机体免疫机能的作用，被广泛应用于肿瘤患者放疗、化疗术后，治疗白细胞减少，预防免疫机能低下。随着中药注射剂在临床上的广泛应用，其不良反应报告也逐渐增多，主要的不良反应为变态反应，其中以过敏性休克、过敏性皮疹、全身过敏性反应最为常见[4]。结合文献[5-9]对黄芪多糖、清开灵、双黄连中药注射剂皮试过敏反应的方法、意义探讨如下：

1 几种中药注射剂的皮试方法

黄芪多糖粉针剂、清开灵粉针剂及注射液、双黄连注射液皮试方法主要参考青霉素皮试方法，但有某些不同。

1.1 青霉素皮试方法

1.1.1 皮试药液配制 以每毫升含100～500 U的青霉素G等渗盐水溶液配成0.1m L含10～50 U的皮试药液。上海地区规定为20 U为注入标准，北京为25 U，天津为20 U，具体配制方法如下：

①40万U青霉素安瓿内注入2 m L等渗盐水稀释为每毫升含20万U。

②取0.1m L青霉素溶液加等渗盐水至1m L，每毫升含2万U。

③取0.1m L青霉素溶液加等渗盐水至1m L，每毫升含2 000 U。

④取0.1～0.25 m L青霉素溶液加等渗盐水至1 m L，每毫升含200~500 U。每次配制时均需将药液混匀。

1.1.2 实验方法 取青霉素实验液0.1m L（含20～50 U），作皮内注射，20m in后观察结果。

1.1.3 皮内试验结果判断 在观察反应的同时，应询问有无胸闷、气短、发麻等过敏症状。

①阴性：皮丘无改变，周围无红肿，无红晕，无自觉症状。如对皮试结果有怀疑的，应在对侧前臂内注射生理盐水0.1 m L作对照，确认该药皮试结果为阴性方可用药。

②阳性：局部皮丘隆起，并出现红晕，硬块直径＞1 cm，或红晕周围有伪足、痒感，严重时可出现头晕、心慌、恶心，甚至发生过敏性休克，按过敏性休克抢救。

皮试结果阳性者不可给药，要在病历、医嘱单、床头卡和注射单上注明，并将结果告知病人及其家属。

1.2 黄芪多糖粉针剂皮试方法

在首次使用之前进行皮试。方法为用注射器将10m L生理盐水加入到黄芪多糖粉针剂250mg中，振摇至药品完全溶解，药液澄清后，取完全溶解的药液10 m L，加入到500 m L生理盐水中摇匀。此时浓度为5%，可作皮试液用。再用结核菌素注射器抽取0.2 m L，在受试者掌侧皮内注射0.1 m L，20 m in后观测结果。

结果判断：

阴性（－）：皮试部位无反应或皮丘直径＜3mm，不痒。

可疑（＋－)：风团直径3～ 5 mm，不痒。

阳性（＋）：风团不明显，但局部充血伴瘙痒，或风团直径＞5mm。

强阳性（＋＋）：风团直径＞10 mm，周围充血，伴伪足，并有皮试部位以外的反应。

皮试阳性者不可用药，皮试阴性者可用药。本品用于肺、胃肠和乳腺癌病人辅助治疗。

1.3 清开灵皮试方法

1.3.1 清开灵冻干粉针剂 200mg（固体含量）/支，用注射用水10 m L稀释，抽取0.1 m L，加注射用水0.9m L，皮下注射0.1m L。20 m in后观察，阳性的具体表现为：局部皮丘隆起，并出现红晕硬块，直径＞1 cm，或红晕周围有伪足、痒感。

1.3.2 清开灵注射液 每支10 m L，取0.1 m L，加注射用水1.9m L稀释组成皮试液，在前臂肘内侧皮内注射0.1m L作皮试，20m in后参照清开灵粉针方法判断反应结果。

皮试阳性者不可用药，皮试阴性者可用药。本品用于治疗风热感冒、上、下呼吸道感染，肺炎及其他病毒性疾病。

1.4 双黄连注射液皮试方法

双黄连注射液用注射用水稀释，组成皮试液，分为2种浓度，分别为25%、50%。在前臂肘内侧皮内注射0.1m L作皮试，20m in后参照青霉素皮试方法判断反应结果。

2 皮试的意义

2.1 皮试阳性率

黄芪多糖粉针剂在Ⅰ期临床试验10例志愿健康受试者中，8例发生髙热、药疹[10]。经中国中医科学院广安门医院等进行的487例受试者的临床试验，对其疗效、安全性作出了进一步评价，黄芪多糖粉针剂组共筛选肺、胃肠和乳腺癌病人448例，参考青霉素皮试方法，在皮试法过敏试验中有55例皮试阳性，占12.3%，阳性率较高[10]。对清开灵粉针剂和注射液剂分别进行了132例患者的观察，粉针剂组皮试阳性4例，皮试阳性率3.03%；注射液组皮试阳性10例，皮试阳性率7.6%，比清开灵粉针剂组高，但统计处理无显著差别（P>0.05）[2]。对双黄连注射液进行2种浓度的皮试液过敏反应的临床观察，参照青霉素皮试方法判断反应结果，低浓度（25%）组120例皮试阳性6例，皮试阳性率5%；高浓度（50%）组120例皮试阳性10例，皮试阳性率8.3%[5]。

通过以上过敏试验结果可见，中药注射剂的皮试阳性率高低不一（3%～12.3%），同时还受到不同剂型（粉针与液剂），不同浓度等因素的影响。说明中药注射剂存在一定程度的过敏反应，为了保证患者的用药安全和有效用药，应重视中药注射剂的皮试过敏反应，做好对皮试患者的观察与处理，严格操作，确保临床用药的安全性与有效性。

2.2 皮试方法

中药注射剂用皮试法阳性率高且易于操作，故对中药注射液进行皮肤过敏试验时多采用此法。但由于目前中药注射液过敏反应试验尚无统一的皮试方法，本文描述的皮试方法主要参考青霉素皮试方法，是基于作者多年临床实践经验与研究结果，而对中药注射剂皮试进行的有益探索，可为其他中药注射剂的皮试方法提供借鉴，但对于其他皮肤过敏试验的方法也应作进一步的研究。青霉素皮试阳性判断分为阴性及阳性2种。由于青霉素有强致敏性，为保证用药安全，凡皮试可疑阳性、阳性、强阳性均不能用药。而中药注射剂一般没有青霉素那样强的致敏性，因此对皮试结果出现可疑阳性时能否用药，尚待研究。但在现阶段为确保安全也沿用青霉素皮试判断分法。

2.3 过敏反应的原因

过敏反应系抗原和抗体在致敏细胞上的相互作用而引起的。青霉素G本身与其所含的高分子聚合体（6-氨基青霉烷酸，即 6-APA），降解产物（青霉烯酸，青霉噻唑酸）以及某些霉菌（青霉菌）均可成为半抗原。这些物质进入人体后和蛋白质或多肽分子结合成全抗原，可使T淋巴细胞致敏，从而作用于B淋巴细胞的分化增殖，转变成浆母细胞和浆细胞，而产生相应的抗体；此种抗体一般为免疫球蛋白E（IgE），它是一种亲细胞抗体，可吸附于组织肥大细胞或白细胞（嗜碱性粒细胞）表面，使机体对抗原处于致敏状态。当机体再次接触该抗原时，抗原即和肥大细胞及白细胞表面的IgE相结合而发生作用，导致肥大细胞破裂，释放出组胺、慢反应物质（SRSA）、缓激肽等血管活性物质，作用于效应器官。而中药注射剂则不同，在黄芪多糖注射剂的过敏试验[10]中，黄芪多糖组有6例测量血清总IgE，3例正常，3例异常；同时测特异性 IgE（sIgE）-黄芪，6例均正常。如果将sIgE-黄芪的阳性作为“金标准”，也可认为皮试阳性为假阳性。在清开灵粉针剂/注射液过敏试验中也应考虑皮试假阳性的问题[2]，有2例清开灵皮试阳性者曾志愿作为健康受试者使用清开灵粉针剂注射液静脉滴注后均出现过敏反应，说明清开灵粉针剂/注射液皮试阳性与过敏反应有密切的相关性。

引起中药注射剂过敏反应原因十分复杂，如清开灵注射液是由牛黄、水牛角、珍珠母、黄芩、金银花、栀子和板蓝根等组成的中草药复方制剂，其中一些黄酮、多糖类物质进入人体后与大分子物质共价键结合而具有完全抗原性，在IgE的介导下释放致敏活性物质，引起临床过敏反应。黄芪注射液提取工艺复杂，可能与在制备过程中混杂的微量不纯成分、存放过程中质量发生变化、使用过程中与常用输液配伍不溶性微粒增加、热源增加等因素有关，还可能与患者的个体差异、机体免疫力、用药速度、药物用量等因素有关[11]。双黄连注射液的过敏反应与注射液中的药物大颗粒、高分子蛋白、鞣质和未除尽的杂质引起血管刺激[12]的机制有关。因此，不同的中药注射剂应根据不同药物的成分以及抗原抗体反应机理进行预试，同时对于过敏反应的原因还应进行深入研究。

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Discussion on the Method and Significance of Skin Allergy Test of Traditional Chinese Medicine Injection

Li Rui，Weng Weiliang，Gao Rui（Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091，China）

Referring to the intradermal test method of penicillin，this paper mainly introduced the intradermal test methods for astragalus polysaccharides powder-injection，qingkailing powder-injection and injection as well as shuanghuanglian injection.The significance of intradermal test of traditional Chinese medicine injection was expounded in the aspects of positive intradermal test，intradermal test methods and the causes of allergic reactions.It was indicated that clinical importance should be attached to the skin allergy test of traditional Chinese medicine injection and the further study should be carried out for the intradermal test methods and causes of allergic reactions.

Traditional Chinese Medicine Injections；Skin Allergy Test；Intradermal Test Method；Astragalus Polysaccharides Powder-injection；Qingkailing Powder-injection；Qingkailing Injection；Shuanghuanglian Injection

中医药行业科研专项——慢性胃炎中医药防治技术及规范的转化应用研究（201007006），中医慢病临床科研体系及其成果转化应用模式研究（201107006）；“重大新药创制”科技重大专项创新药物研究开发技术平台建设（2012ZX09303-010-002）

李睿，女，博士。研究方向：中西医结合、中医药研究的临床评价。E-mail:wendylirui@gmail.com

翁维良，男，研究员。研究方向：中医内科学、临床药理。通讯作者E-mail:ww6488@126.com

2012-09-08）