国外药品不良反应监测研究概述

王帅 陈永法 于博

（中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京211198）

20 世纪60 年代的“沙利度胺”悲剧事件导致许多国家开始在国家公共卫生服务部门建立机构，收集、登记、评估药品不良反应（ADR）报告。此后，逐渐过渡至药物警戒领域[1]。经过数十年的发展和变革，西方发达国家如美国、欧盟的ADR 监测体系已经日趋成熟、完善，成为众多发展中国家在ADR 监测领域仿效的对象。

近10 年，国际ADR 监测领域的学术研究成果主要集中在对药物ADR 信息的有限性、药物警戒信息处理中存在的尚无法解决的问题、药物警戒面临的公众挑战、不同ADR 监测方法的优缺点比较、以及ADR 监管完善策略等方面的探讨，我国学者可在相关领域进行研究借鉴。

1 药物ADR 信息的有限性

目前药品ADR 监管中，主要缺乏以下两方面的ADR信息，而这会大大降低药品安全监管机构准确量化ADR风险的能力。

1.1 缺乏评估药物风险的临床试验数据

目前，搜集上市前药物信息的主要方法是控制临床试验。上市前临床试验分为三个阶段，第三阶段的研究通常要双倍的盲法随机试验，这被认为是确定治疗方法和结果之间是否有因果关系的最严格的方法。然而，在监管药物安全时，这项研究设计是不乐观的。由于试验患者人数的限制，一般不可能确认很少发生的ADRs。短期临床持续时间较短，因此很难监测出长期用药才会出现的ADR。临床试验的另一限制因素则是进行药物测试的人群，而临床试验参与者不能代表未来的用药人群[2]。

因此，很难将临床试验中获得的结果推广到广泛人群中[3]，尤其是老人、妇女和少数民族[4-5]。为研究罕见ADRs、长期用药才会发生的ADRs 和发生在特殊人群的ADRs，严密的上市后药物监管是必须的[2]。

1.2 缺乏儿童ADR 信息

如今，用于儿科药物安全的综合信息十分缺乏。已有研究确定可能导致儿童发生ADR 的因素众多，如年龄小、服用多种药物、住院时间短、病情危重，以及使用未注册药物或者超说明书用药等。此外，据研究显示，成人ADR 数据对预测儿童ADR 是不可靠的，儿童ADR 已成为全球性的重大公共健康问题[6]。

2 药物警戒信息处理中存在尚无法解决的问题

2.1 无法处理人口因素

由于会产生昂贵成本，在药物警戒信息处理中人口因素并没有根据年龄和性别等进行分层。但是处理人口因素十分重要，一方面可提供将分层人口因素进行对比研究的见解；另一方面，可用于指导进一步研究，如临床试验中的患者选择[7]。

2.2 无法处理复杂的联合用药

虽然专家建议服用单一药物治疗疾病，但是服用多种药物，尤其是多种心理药物治疗疾病的现象仍然有所增加[8]。这种复杂的协同作用可能涉及到几种药物和几种ADR。例如，如果（d1，d2，e）有潜在的药物相互作用，应该比较（d1，d2，e）、（d1，e）和（d2，e）的各自优势，即为研究有效的药物组合，有必要分析同时服用的几种药物之间的相互作用，比较分析各种药物组合的优缺点，查明引发ADR 的根本原因[7]。

2.3 无法提供完整信息

由于药物警戒信息包含许多资源偏差，所以应该在患者相关群体没有隐瞒额外信息的情况下将潜在信号提交专家，但目前还无法很好地实现这一点，不能提供较为完整的药物警戒信息[7]。

3 药物警戒面临来自公众的众多挑战

3.1 公众对制药行业以及监管机构缺乏信心

公众在监管机构或行业能为其提供安全产品的问题上缺乏自信[9]。许多担忧都与不能及时向公众提供信息有关。在公众心里，制药业正处于一个存在严重问题、需要被澄清和尽可能改善自身形象的境地[10]。提高公众对制药行业以及监管机构的信心是当务之急[11]。

3.2 公众认为药品安全监管决策受到商业利益影响

公众认为行业的商业目标严重影响了药品注册和安全监管的决策。许多公众相信决策是出于政治原因而不是公众健康原因，遇到药品安全问题时，该问题就会特别敏感，公众很容易就不安全产品指责管理部门或企业的决策[11]。

3.3 公众质疑药品监管机构缺乏审核机制

公众质疑监管机构以及行业在减少药物治疗风险上缺乏相关的审核机制或程序。制药行业中作出药物安全信号决策、特定药物安全问题决策及其分析的方式是不公开的，哪些信号正在接受监管机构和行业的评审，哪些信号被拒绝，通过各种方法分析得出哪些信号是积极的，都是秘密信息，连医师都不了解或未参与到正在开展的安全工作当中，更不用说公众[11]。

4 对不同ADR 监测方法的优缺点比较

目前，国外已有很多学者对ADR 监测方法的优越性和局限性进行研究比较，以期为合理使用不同的监测方法提供指导，以下为国外学者研究较为集中的ADR 监测方法。

4.1 自发报告系统

有国外研究显示，在众多ADR 监测方法中，自发报告是最有效的、使用最广泛、成本最低的方法，主要是对新的、罕见的和严重的ADR 信息进行早期监测[2]。自发报告系统涉及到的主要利益者有医师、监管机构和制药企业。医师以及越来越多的药师和患者向ADR 监测部门或药物警戒中心报告疑似ADR[12-14]。但自发报告系统仍具局限性：第一，ADR 数据库内存在重复报告[15]；第二，ADR 报告不足，报告的真实程度未知[16]；第三，缺少规定报告质量的统一标准或者指南；第四，临床试验中获得的ADR 报告可能缺乏广泛的代表性。

4.2 重点监测

重点监测可使用处方数据来确认用药患者，询问用药患者在用药期间出现的ADR 及发生时间[17]。其优势在于：第一，通过重点监测获得的数据或其他结果未受到临床试验的选择和排除标准的影响，消除了选择偏差；第二，因为重点监测以事件监测为基础，因此能确认尚未被怀疑的药品不良事件的信号；第三，由于重点监测方案能消除不良事件的发病率，所以能量化某些ADR 的风险。而该方法的局限性在于无法得知未向医师报告的ADR 比例，另外，研究得出的报告事件发生率并不是真实发生率[2]。

4.3 药物流行病学研究

药物流行病学研究可为研究药物安全信号提供有用信息，主要用于药品上市后监管，包括系列案件研究、长期趋势研究、病例对照研究和队列研究[18-20]。系列案例研究通常是在没有对照组的情况下，描述出现相同ADR 或使用同种药物的一组患者。长期趋势研究可以与某些药物在特定人群的使用联系起来，有助于初步探索某假定。病例对照研究在罕见疾病ADR 的研究中大有用处。队列研究通常比较使用药物和未使用该药物的人。由于具有信息搜集的前瞻性，队列研究有益于减少药品召回的偏差，但是队列研究通常需要大量的人参与、花费较长时间才能完成[15]。在实践中，被动监测受到报告数量不足、质量差异大等因素的限制[21]，而且分析得出的结果在更广泛的人群中不一定适用。

4.4 数据或数据库共享

通过数据或者数据库资源的共享，用于ADR 信号监测与分析的数据跨度更大、覆盖范围更广，更有利于发现ADR 信息，监测更有效，而且数据或数据库链接的成本低、价格便宜[2]。

4.5 其他监测方法

除上述ADR 监测方法外，还有观测研究和疾病监测。观测研究主要用于信号分析，费用昂贵，且通过该方法发现新信号的能力是有限的；而疾病监测是发现新ADR 信号的最后一道屏障，该方法在持续监测药物发病率上具有优势。为更好地实现疾病监测过程，可以在社区对某疾病进行连续登记，并运行一个连续的病例控制网络[21]。

5 完善ADR 监测体系的策略

5.1 引入药品风险管理制度

基于目前ADR 监测信息（如评估药物风险的临床试验数据） 的缺乏会导致药品安全监管存在重大隐患的现状，国外学者提出应在上市后监测中引入风险管理计划。风险管理计划是风险管理制度的重要体现形式，其主要包括识别、定性、防止或最大限度地降低与医药产品相关的风险，包括评估这些干预措施的有效性。风险管理计划可以在某产品生命周期的任何时间提交，例如，在预授权和授权后阶段。此外，在以下情况下应实施风险管理计划：所有新活性物质、已有产品的重大变化，已有产品用于新人群，重大新适应证以及确认存在非预期的危害时[22]。

5.2 提高儿童用药安全性

基于目前令人堪忧的儿童ADR 监管状况，美国和欧盟学者建议应从以下三方面着手改善儿童用药的药物安全性：第一，进行儿童药物临床试验。在人们了解更多成人疗效的信息之前，儿童不应该再受到潜在ADR 的威胁；第二，通过电脑预先录入的数据评估ADR 的因果关系，建立有效的评估ADR 因果关系的机制或程序；第三，通过实施积极主动的措施，改善自发ADR 报告体系[6]。

5.3 强调透明度、凸显患者的主体作用

面对公众对药物安全监管的众多质疑，药品安全监管机构应当提高药物警戒的透明度，同时重视和提升患者在药物警戒中的作用。

一方面，应强调透明度在药物警戒中的重要性，增加ADR 监测的透明度。如临床试验注册将允许追踪必要的临床试验，以确保为公众利益的全面和公正的报告[23]。另一方面，应逐步凸显患者在药物警戒中的作用。患者是药品使用者，以安全的方式使用药品是药物警戒活动的最终目的。越来越多的国家允许患者向自发报告系统报告ADR。欧盟委员会也强调患者在自发报告中的重要作用[24]。未来应让越来越多的患者和患者组织参加到药物警戒中，尤其在涉及到风险沟通时[25-26]。

5.4 树立药物警戒的关键价值观

为了跟随社会发展的脚步，药物警戒和其方法需要继续发展。国外学者认为，药物警戒的关键价值观应当是卓著（最好的可能结果）、科学方法和透明度；而追求卓著的5 个要素应当是面向过程的最好证据、强有力的科学决策工具、提供公众健康保护的有效工具、科学发展以及审计[27]。

综合分析近10 年来国际上在ADR 监测领域的研究成果，可以发现，西方发达国家学者试图找出目前限制ADR 监测发展的主要瓶颈，面临的各种问题，以及对不同ADR 监测方法、技术的优势劣势进行比较，并进一步提出不断完善监测方法的思路。我国学者在未来研究如何完善我国ADR 监测体系时，可在结合我国具体国情的基础之上，借鉴西方研究学者认为的影响ADR 监测的关键方面，应该注意和改进的领域，以及先进的ADR 监测技术，如ADR 监测需要患者的积极参与、应注重对人口因素的处理、应积极研究并应用药物流行病学方法来评价药物与ADR 的因果关系，以及引入药品风险管理计划等，以使我国ADR 监测建设具有前瞻性，更好地与国际发达国家接轨。

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