介入治疗在头颈部恶性肿瘤治疗中的应用

丁浩

介入治疗是20世纪中后期发展起来的一个新兴、边缘、交叉学科，从建立之初就与肿瘤诊疗有机地结合起来。近些年，随着材料科学、工艺及生物技术的发展，它已经成为肿瘤诊疗的重要手段之一。介入治疗的定义不断更新，目前推荐使用的概念，在医学影像设备(血管造影机、透视机、CT、磁共振成像、B超)的引导下，将特制的导管或穿刺针插入病变区域，经过导管或穿刺针进行组织病理学检查、药物灌注、局部栓塞、减压引流及结构功能重建等，以达到对肿瘤进行诊疗或缓解临床症状的目的。从定义上可以看出，介入治疗是一种特殊的手术或化疗方法，具有微创、快速、安全和有效的特点。

1 肿瘤的介入治疗

介入治疗发展迅猛，目前已分成多个不同的亚学科。在肿瘤治疗中，目前较为成熟和应用最广泛的是血管内介入治疗，即通过动脉导管超选择到肿瘤的供血动脉。主要分为3种：栓塞肿瘤的供血动脉，造成肿瘤缺血、坏死的动脉栓塞术；超选择进行化疗药物灌注，使药物直接作用于肿瘤区域的动脉化疗药物灌注术；动脉化疗与动脉栓塞技术联合使用的化疗栓塞术。理论上，超选择进行化疗药物灌注能有效提高局部药物浓度，如结合栓塞或以栓塞剂作为载体，化疗药物能更长时间停留在肿瘤局部或在肿瘤缓慢释放，延长局部药物作用时间，降低全身药物浓度，减少不良反应，达到提高肿瘤患者生活质量、延长生存期的目的，是目前肿瘤介入治疗的主流。

临床实践中，介入治疗在肝脏恶性肿瘤的诊治上获得巨大发展。由于肝癌血供非常丰富，血供单一。自1974年Doyon和1976年Goldstein分别报道经插管栓塞肝动脉治疗肝癌以来，肝癌介入治疗发展较快， 2011年美国癌症治疗指南(NCCN)指出， 对于不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者，介入治疗可作为非手术治疗的首选方法。

2 头颈部肿瘤介入治疗

头颈部肿瘤介入化疗追溯更早，几乎同时于化疗的诞生。1950年Klopp和1959年Sullivan开创的介入化疗都针对头颈部肿瘤。Klopp最早治疗的2例头颈部及2例脑部恶性肿瘤患者，均是经颈外动脉插管注射氮芥，结果全部有效[1]。国内头颈部肿瘤介入栓塞自20世纪60年代初开展，有文献[2]报道应用氮芥、塞替派等动脉内注射治疗20例晚期口腔颌面恶性肿瘤，16例有效，其中15例症状减轻，10例肿瘤缩小。

理论上，最适于介入治疗的药物是作用较快的抗肿瘤药物。头颈部肿瘤的介入化疗药物除了早期使用的氮芥，常用的还有顺铂、卡铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶、多柔比星(阿霉素)和依托泊苷等，使用的栓塞剂包括明胶海绵碎粒、PVA 颗粒、微弹簧圈、医用胶和碘化油等。

头颈部肿瘤的介入化疗具有一定的优势。最早采用经周边较小动脉分支将塑料管插入主要动脉进行化疗的方法，由于头颈部的分支动脉位置表浅，易于寻找，特别是颞浅动脉几乎位于颞区皮下，仅通过触摸动脉搏动就能定位分离，在早期介入治疗的操作上具有优势。由于Seldinger技术的发展，目前已经通过股动脉经皮穿刺插入导管做几乎任何部位的动脉化疗或栓塞，头颈部分支动脉表浅的优势已不存在，但如同肝脏供血一样，头面部区域的供血动脉仍相对固定。颅外头颈部位的血液供应主要来自双侧颈外动脉，并依次分支为甲状腺上动脉、舌动脉、面动脉、上颌动脉、咽升动脉。例如喉的主要供血动脉来自甲状腺上动脉，上颌骨区主要供血动脉来自颌动脉，颌和咽升动脉为最常见的鼻咽部供血动脉，加上头面部肿瘤血供丰富，因此头面部恶性肿瘤也适合介入治疗。

头颈部介入治疗除了一般介入技术所致的并发症和造影剂、化疗药物的不良反应外，还有其特殊的并发症。由于颅内、外动脉间常有“危险吻合”,例如脑膜中动脉或面动脉可通过吻合支与眼动脉相交通；颈外动脉一些分支也供应某些重要的脑神经，如脑膜中动脉岩支供应面神经、咽升动脉的神经脑膜支供应第IX、XI对脑神经等，因此，不当栓塞或栓塞剂反流移位可能导致暂时性或永久性失明或脑梗死等严重并发症，有的甚至危及生命[3]。头颈部肿瘤的介入治疗应严格掌握适应证和禁忌证。

3 头颈部肿瘤介入治疗的适用范围

3.1 作为手术前的辅助治疗 位于颅底、颈咽等部位的肿瘤由于位置深在，周围重要血管、神经丰富，加上部分类型肿瘤自身血管丰富，如不辅助其他措施直接切除肿瘤,术中常遇到难以处理的凶猛出血。因此以栓塞为主要目的的介入治疗使手术安全、出血少，更易完整切除肿瘤。

这类操作对于鼻咽纤维血管瘤、颈静脉球体瘤、血管瘤等血供特别丰富的良性肿瘤具有优越性，栓塞后为有效切除肿瘤创造了条件。

对于其他恶性肿瘤，术前多进行灌注化疗和栓塞联合应用。罗洪等[4]报道，对5 例舌癌患者进行了根治术前的介入化疗，取得一定效果。季振威[5]应用舌动脉插管，对7例舌癌患者给予化疗药物平阳霉素和甲氨蝶呤，结果2例原发灶消失，4例原发灶缩小75%；同时发现，静脉化疗后需要10～14 d再行手术，而插管化疗后5～7 d即可手术，缩短了可治疗时间。但笔者认为，这类操作仅为根治治疗的辅助手段，对于操作技术有较高要求，又存在一定的并发症，目前报道仅限于数例或数十例，缺乏临床获益的循证医学证据，在临床具体工作中应谨慎采用。

3.2 局部晚期头颈部癌的超选择动脉给药 对于晚期不可切除的头颈部癌，需要放疗和化疗联合治疗。近年来一系列临床研究和荟萃分析表明，联合化疗可使放疗患者的5年生存率提高5%，而同步放、化疗的5年生存绝对获益率为8%[6-8]。因此NCCN指出，同步放、化疗已经成为不可切除头颈部癌的主要治疗手段，也成为以功能保存为目的的头颈部癌(如喉癌、下咽癌)的有效治疗手段。因此有学者设想局部动脉给药能提高局部药物浓度，增加反应率，从而进一步提高肿瘤治疗效果[9]。Mitsudo等[10]采用经颞浅动脉超选择动脉内灌注每日给药配合同步放疗治疗T3期和T4期头颈部癌，药物包括多烯紫杉醇(总量为60 mg/m2)、顺铂(总量为150 mg/m2)，随访46.2个月。结果发现同步放化疗后，30例患者均达到完全缓解，1年、 3年和5年总生存率分别为96.7%、83.1%，局部控制率分别为83.3%、79.7%和73.0%。Nakashima等[11]采用每周甲状腺上动脉超选择快速灌注顺铂 (75 mg/人)，硫代硫酸钠系统解救，联合同步放疗治疗晚期喉癌(4例声门型、3例声门上型、1例声门下型)。结果发现原发灶和淋巴结转移灶均得到了完全缓解，不良反应轻微，无栓塞并发症发生，显示良好的器官保留优势。

荷兰癌症研究所进行了一项多中心、随机、III期临床试验[12]，比较晚期头颈部癌传统放、化疗和动脉内给药放、化疗的疗效。将239例不可切除头颈部癌病例随机分组，对照组在放疗第1、22、43天给予3个疗程的顺铂化疗(100 mg/m2)；研究组在放疗第1、8、15、22天进行顺铂肿瘤供血动脉给药(150 mg/m2)，同时硫代硫酸钠系统解救。中位随访期为33个月。结果发现两组间局部控制率、无疾病生存率、总生存率均无区别，提示以顺铂为基础的初治晚期头颈部癌动脉化疗并没有显示明显的生存率提高。但研究组和对照组2级以上肾毒性分别为1%和9% (P≤0.000 1)，显示介入化疗在减少肾脏不良反应方面具有一定优势。

3.3 晚期头颈区域肿瘤出血的对症治疗 出血是局部晚期头颈部癌患者死亡的主要原因，常规治疗手段往往难以奏效。Sesterhenn等[13]对7例晚期头颈部癌出现急性或亚急性出血患者采用介入手段止血，结果显示止血均取得成功，且无神经并发症。止血后患者的中位生存期为20周，因此作者建议，介入治疗应成为晚期头颈部癌急性出血的标准治疗。

3.4 复发/转移性头颈部肿瘤的姑息治疗 复发性头颈部肿瘤由于多数患者已失去手术及放疗机会，同时由于采用放疗和手术治疗，复发区域瘢痕粘连，血供较差，传统静脉全身化疗，药物难以迅速有效进入肿瘤区域。介入治疗不失为一种可行的姑息治疗方法，且对于合并肝转移或肺转移者，可同时将原发灶及转移灶一并处理。高德义等[14]采用介入治疗复发性鼻咽癌14例，经鼻镜检查，发现鼻咽肿物明显缩小，颈部淋巴结缩小或松解，患者自觉症状明显改善10例，有效率71.4%；4例肿瘤变化不大，临床症状无明显改善，占28.6%。 但这类患者情况不一，缺乏统一的入组标准，无法进行临床试验，目前仅见个案报道和经验总结。

总之，目前介入技术在头颈部肿瘤的治疗中尚处于发展阶段，随着技术的完善，不良反应和并发症会进一步减少。由于介入化疗能提高局部药物浓度，减少全身药物浓度，对于不适于系统化疗和复发性头颈部癌不失为有益的尝试。另外，介入化疗理论上能提高肿瘤的反应率，在以功能保存为目的的头颈部癌治疗中具有前景，但其疗效仍有待大规模、多协作的临床试验。

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