恶性肿瘤骨转移的诊断

刘 江，庞 雁

综述

恶性肿瘤骨转移的诊断

刘 江，庞 雁

恶性肿瘤骨转移的诊断对癌症患者整体治疗方案的选择、制定以及疾病的预后、转归具有极其重要的临床意义。常见方法有影像学检查、相关肿瘤标记物检测、骨代谢标志物检测等。各种方法虽均有利弊，但适时组合应用可为临床癌症骨转移的诊治提供有力佐证。现对近期恶性肿瘤骨转移诊断的相关文献进行简要综述。

恶性肿瘤;骨转移;诊断方法

恶性肿瘤是危及人类健康的主要杀手之一。近年来，随着其发病率的上升及诊疗水平的提高，病人生存期延长，骨转移的发病率也呈逐年上升的趋势。骨骼是继肝脏、肺部之后第三个容易发生肿瘤转移的部位，几乎可发生于任何恶性肿瘤。尸检证明[1]，约有70%～80%的恶性肿瘤会发生骨转移，骨转移已成为晚期癌症患者主要并发症之一。由骨转移引发的骨痛、病理性骨折、骨髓衰竭、行动困难、神经压迫症状以及高血钙等并发症，严重影响癌症晚期患者的生存质量。骨转移的明确诊断，对恶性肿瘤的分期、治疗方案的制定以及预后判断具有重要的意义。因此，早期诊断、积极治疗、减少骨相关事件的发生，对于改善患者的预后，提高生活质量，延长生存时间是至关重要的。

1 恶性肿瘤骨转移的发生机制

骨转移瘤是指原发于骨外器官或组织的恶性肿瘤，通过血液循环或淋巴系统转移到骨骼，并继续生长形成的子瘤。其转移机制尚未完全明了，原则上仍遵循肿瘤转移扩散的一般规律。目前最具说服力的学说即1889年Paget提出的“种子和土壤”学说，认为肿瘤的转移是特殊的肿瘤细胞（种子）在适宜的环境(土壤)中生长发展的结果，转移途径主要可分为直接侵犯、血行转移、淋巴转移三种。另有学者认为，恶性肿瘤骨转移的机制是，由于恶性肿瘤细胞转移到骨并释放可溶性介质白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子、转化生长因子、表皮生长因子、前列腺素E、组织蛋白原D、甲状旁腺激素相关蛋白等，激活成骨细胞和破骨细胞，破骨细胞释放的细胞因子，又进一步促进恶性肿瘤细胞释放骨溶解介质，从而形成恶性循环，并最终形成骨转移灶[2]。

2影像学检查

目前，临床上恶性肿瘤骨转移的诊断仍然依靠影像学方法，包括普通X线、CT、MRI、放射性核素（锝99m标记亚甲基二磷酸盐Technetium-99m labelled methylene diphosphonate，99mTc-MDP）全身骨扫描、氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）、正电子发射型计算机断层显像扫描（positron emission tomography，PET）。各种方法均存在优势与不足，很难在临床工作中达到统一应用标准。X线能够观察到局部骨质的骨结构改变，包括溶骨性、成骨性及混合性，操作简单易行，且费用相对低。但普通X线敏感性低，文献报道[3]仅有44%～50%。同时有影像学表现滞后效应，即当骨转移病灶直径＞1～2 cm且局部骨质脱钙量达到30%～50%，或局部骨质含钙量远高于正常时，才可以表现为骨小梁的改变。而且X线检查多局限于局部，无法进行全身筛查或探查。CT扫描密度分辨率高，可早期发现局部骨质细微的解剖结构变化，尤其在评价骨皮质及钙化病灶上优于其他检查手段，诊断敏感性（71%～100%）、特异性均较高。但由于空间分辨率不足，且辐射剂量高，不能作为全身检查及定期复查项目。MRI没有放射性辐射危害，应用T1低信号和T2+抑脂高信号，能较好地诊断恶性肿瘤骨转移，尤其在骨髓压迫、破坏及合并软组织病变方面，优于其他检查，诊断敏感性（82%～100%）和特异性（73%～100%）均较高。但由于骨皮质显示不足、检查范围局限，费用高等原因，不适宜作为临床常规筛查及复查项目。近来许多国外学者[4-5]报道，全身核磁诊断骨转移优于其他检查方法，在诊断恶性肿瘤脑、肝、骨转移等方面有着其他影像学检查无法比拟的优势，值得进一步探究推广。放射性核素（99mTc-MDP）全身骨扫描诊断，敏感性和特异性均存在较大的差异，分别为62%～100%、78%～100%，虽不能显示病灶的细微解剖结构，但一致认为其对恶性肿瘤骨转移诊断的敏感性最高，局部骨代谢变化仅有5%～15%时即可被探测，早于X线检查发现病变3～6个月，甚至18个月。同时由于其存在较高的假阳性（44%～50%），降低了其诊断的特异性[6]。PET应用18F-FDG进行骨显像时，诊断敏感性同放射性核素全身骨扫描相近（62%～100%），但诊断的特异性高（96%～100%），同样也不能良好地显示局部骨质细微解剖结构。此外，由于18F-FDG适用于以葡萄糖代谢为能量底物的病灶，故在低葡萄糖代谢的成骨性病灶(例如前列腺癌骨转移)中敏感性欠佳。近来有文献[7]报道，应用氟18标记氟化钠（18F-NaF）作为示踪剂进行全身骨PET显像，收到良好效果。NaF的趋骨性远高于99mTc-MDP，同时注射后血液清除率快，形成更好的靶本比图像，具有更好的灵敏性和特异性。随着图像同机融合技术[8]的广泛应用，单光子发射型计算机断层显像仪（single photon emission computed tomography，SPECT）、PET-CT均在原有功能图像基础上大幅提升了解剖结构的分辨能力，增加了诊断的准确性。关于上述恶性肿瘤骨转移影像学检查方法的优劣，众多文献报道虽略有出入，但普遍认为放射性核素（99mTc-MDP）全身骨扫描敏感性高、操作简便、价格适中，更适用于骨转移的临床初筛[9]。当发现不确定性病灶时，可结合病因、病史，采用CT、MRI、PET（PET-CT）进行有效互补。如病变发生在四肢远端骨骼时，亦可采用X线摄片作为鉴别手段。

3 恶性肿瘤的相关标志物

肿瘤标志物是指与肿瘤发生相关的一类大分子物质，可以从血或其他体液中检出。肿瘤诱导宿主所致三大代谢物质糖、脂肪、蛋白质的改变，同样被认为是肿瘤标志物。癌基因和抑癌基因作为肿瘤标志物，是近年来的研究热点。例如癌胚抗原，糖类抗原153、糖类抗原125，乳腺癌抗原225，前列腺特异性抗原，前列腺酸性磷酸酶，前列腺干细胞抗原，细胞周期素D1，表皮生长因子受体-2，细胞角蛋白19的可溶性片段，黏蛋白-1，甲状腺激素相关蛋白等，它们既可以作为独立指标用于肿瘤转移及复发的检测，部分也可以和上述影像学方法联合检测，用于恶性肿瘤骨转移的诊断和预后判断。国内外众多研究表明，影像学和肿瘤标志物的联检，可不同程度地提高诊断的准确性、灵敏性、特异性，并有效降低单一方法诊断的假阳性和（假阴性）[10-11]，但其本身并不具备单独诊断和定位恶性肿瘤骨转移的能力。

4 骨代谢标志物检测

正常骨代谢是建立在骨形成和骨吸收相对平衡基础之上的。当恶性肿瘤发生骨转移时，骨代谢平衡被打破，加快了骨基质的周转，引起骨质硬化或骨质吸收甚至破坏，可出现由成骨细胞介导的成骨性骨转移和由破骨细胞介导的溶骨性骨转移。大多数情况下，恶性肿瘤骨转移都是成骨性与溶骨性混合存在的，个别情况下才会出现纯溶骨性病灶和纯成骨性病灶。通过测定骨代谢相关生化指标，来判断骨转移的发生、预后、转归，从而为临床的早期诊断、判断预后、评估疗效提供有力依据。骨形成生化指标主要包括总碱性磷酸酶、骨碱性磷酸酶、骨钙素、I型前胶原羧基端前肽、I型前胶原氨基端前肽，骨吸收生化指标主要包括抗酒石酸酸性磷酸酶5b、尿羟脯氨酸、胶原吡啶交联、脱氧胶原吡啶交联、I型胶原羧基端肽（carboxy-terminal telopeptide of type-I collagen，ICTP）、I型胶原氨基末端肽（amino-terminal telopeptide of type-I collagen，NTX）。另外还有骨细胞外基质的非胶原蛋白，骨唾液酸蛋白（bone sialoprotein，BSP）。文献[12]报道，BSP在成骨细胞和破骨细胞中均有发现。国内外学者对上述骨代谢相关生化指标进行了大量的前瞻性研究，包括采用单一指标检测单一癌种或多个癌种的骨转移，亦有多个指标联检应用于单或多癌种骨转移的诊断。大部分文献[13-14]报道集中在对肺癌、乳腺癌、前列腺癌骨转移的研究上，较少文献[15-16]针对骨肿瘤、鼻咽癌及骨髓瘤的骨转移研究。也有部分学者应用骨代谢标志物对骨转移行双膦酸盐类药物抗骨吸收治疗的疗效进行监测。众多研究均达到满意的效果，表明骨代谢生化指标的变化可以对恶性肿瘤骨转移的进行早期预测、诊断，对骨转移病灶的变化进行监测，对抗骨吸收治疗进行疗效评估。目前公认理想的实验室监测指标为血ICTP和尿NTX，尤其NTX的应用前景更为广阔[17-18]。同时研究也指出骨代谢生化指标的不足之处，影响其检测的因素较多诸如年龄、性别、骨应力情况、激素水平等[19-20]。另外，多数研究局限于骨转移和非骨转移的对比，缺少对恶性肿瘤患者从非骨转移状态演变为骨转移状态时的大样本定期随访研究，从而至今尚未制定出统一的实验室诊断标准。加之不能确定病变部位，尚不能作为恶性肿瘤骨转移的独立诊断项目。

骨转移是恶性肿瘤晚期患者常见并发症之一，能引起一系列的骨相关事件的发生，严重影响病人的生存质量并危及其生命。确定性的诊断除骨组织穿刺活检外,目前仍然以影像学为主。全身骨显像仍然是临床筛查的首选项目，对临床可疑骨转移患者，可采用其他影像学手段进行确诊或排除。与相关肿瘤标志物联检，可不同程度地提高诊断的准确性，减少误诊率。应用骨代谢标志物的检测，可早期预示骨转移的发生，并有助于对骨转移治疗的评价。骨代谢标志物仍然是恶性肿瘤骨转移的辅助诊断及监测项目，其应用前景广泛，但仍需进行大样本的跟踪随访监测及相应的临床实践。

[1]张红,苏成海.Ⅰ型胶原交联氨基末端肽（NTX）在转移性骨肿瘤中的表达和临床价值[J].放射免疫学杂志,2011,24(2):150-153.

[2]李林法.现代骨转移治疗学[M].北京:科学出版社,2006:64-74.

[3]王玲,王宏,邱阳.尿氨基末端肽在骨转移瘤诊断中的意义[J].中国实验诊断学,2009,13(6):759-760.

[4]Gutzeit A,Doert A,Froehlich JM,et al.Comparison of diffu⁃sion-weighted whole body MRI and skeletal scintigraphy for the detection of bone metastases in patients with prostate or breast car⁃cinoma[J].Skeletal Radiol,2010,39(4):333-343.

[5]Balliu E,Boada M,Peláez I,et al.Comparative study of whole-body MRI and bone scintigraphy for the detection of bone metastases[J].Clin Radiol,2010,65(12):989-996.

[6]Brenner AI,Koshy J,Morey J,et al.The bone scan[J].Semin Nucl Med,2012,42(1):11-26.

[7]Lim R,Fahey FH,Drubach LA,et al.Early experience with fluo⁃rine-18 sodium fluoride bone PET in young patients with back pain[J].J Pediatr Orthop,2007,27(3):277-282.

[8]Vöö S,van Dongen TM,Waterval JJ,et al.Combining CT and scin⁃tigraphy:SPECT-CT and PET-CT[J].Ned Tijdschr Geneeskd, 2011,155(36):2792.

[9]Zampakis P,Romanos O,Kraniotis P,et al.Skeletal metastases: an update of the literature with pictorial review[J].J Buon,2011, 16(1):24-37.

[10]韩亮,王中彬,宋丽萍,等.肺癌患者全身骨显像联合血清Cy⁃fra21-1、NSE、降钙素检测诊断骨转移的临床意义[J].中国临床医学影像杂志,2011,22(3):186-188.

[11]Min JW,Um SW,Yim JJ,et al.The role of whole-body FDG PET/ CT,Tc 99m MDP bone scintigraphy,and serum alkaline phospha⁃tase in detecting bone metastasis in patients with newly diagnosed lung cancer[J].J Korean Med Sci,2009,24(2):275-280.

[12]Uccello M,Malaguarnera G,Vacante M,et al.Serum bone sialo⁃protein levels and bone metastases[J].J Cancer Res Ther,2011,7 (2):115-119.

[13]ZhaoH,Han KL,WangZY,etal.ValueofC-telopep⁃tide-cross-linked Type I collagen,osteocalcin,bone-specific alka⁃line phosphatase and procollagen Type I N-terminal propeptide in the diagnosis and prognosis of bone metastasis in patients with ma⁃lignant tumors[J].Med Sci Monit,2011,17(11):626-633.

[14]Marin L,Koivula MK,Jukkola-Vuorinen A,et al.Comparison of total and intact aminoterminal propeptide of type I procollagen as⁃says in patients with breast cancer with or without bone metastases [J].Ann Clin Biochem,2011,48(5):447-451.

[15]Avnet S,Longhi A,Salerno M,et al.Increased osteoclast activity is associated with aggressiveness of osteosarcoma[J].Int J Oncol, 2008,33(6):1231-1238.

[16]Zhao YY,Xue C,Hou X,et al.Changes of bone resorption marker (NTX)in chemotherapy plus zoledronic acid versus chemotherapy alone for nasopharyngeal cancer patients with bone metastases[J]. Eur J Cancer,2011,47(6):848-853.

[17]Lund T,Abil dgaard N,Andersen TL,et al.Multiple myeloma: changes in serum C-terminal telopeptide of collagen type I and bone-specific alkaline phosphatase can be used in daily practice to detect imminent osteolysis[J].Eur J Haematol,2010,84(5): 412-420.

[18]Franjevic A,Pavicevic R,Bubanovic G.ICTP in bone metastases of lung cancer[J].Coll Antropol,2011,35(1):43-47.

[19]Coleman R,Costa L,Saad F,et al.Consensus on the utility of bone markers in the malignant bone disease setting[J].Crit Rev Oncol Hematol,2011,80(3):411-432.

[20]Jablonka F,Schindler F,Lajolo PP,et al.Serum cross-linked n-telopeptides of type 1 collagen(NTx)in patients with solid tu⁃mors[J].Sao Paulo Med J,2009,127(1):19-22.

（收稿：2012-03-06 修回：2012-07-12）

（责任编辑 韩 慧）

R730.6

A

1007-6948(2012)05-0534-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2012.05.043

1.天津医科大学附属肿瘤医院核医学科，天津市肿瘤防治重点实验室（天津 300060）

2.天津市人民医院肿瘤科（天津 300121）

庞雁，E-mail：pangyancn@126.com