自身免疫性胰腺炎的内镜诊断

孟欣颖

·综述与讲座·

自身免疫性胰腺炎的内镜诊断

孟欣颖

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是少见的胰腺良性疾病。作为独立疾病的命名，AIP于1995年由Yoshida等提出，且描述本病的特征为胰腺实质内大量淋巴细胞浆细胞的浸润，伴有胰腺内外分泌功能的障碍[1]。临床表现为体重下降、黄疸以及慢性非特异性腹痛，腹痛程度较轻。

AIP目前还没有统一的诊断标准。日本胰腺学会于2006年提出的诊断标准包括3点：(1)影像学见胰腺弥漫性或节段性增大，弥漫性或节段性主胰管不规则狭窄；(2)实验室检查见血清丙种球蛋白、IgG或IgG4升高，或存在自身抗体；(3)组织学显示明显的小叶间纤维化和胰腺内显著的淋巴浆细胞浸润。(1)加上(2)或(3)即可诊断AIP[2]，但此标准未被广泛接受。新近一项美国单中心研究认为，日本标准对AIP诊断的准确性并不高[3]。

AIP主要与胰腺癌鉴别，尤其是发生在胰头并呈占位性表现的AIP。胰腺癌需手术治疗，而AIP对激素治疗有很好的反应，胰腺病变常在激素使用2～4周缓解，因此，对两者的鉴别可避免不必要的手术[4]。AIP可引起硬化性胆管炎，需与原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)鉴别[5]。

近年来随着内镜技术的发展，通过内镜手段获取胰腺形态学甚至组织学的信息已成为AIP诊断的重要方法。本文就近年来相关文献做一综述。

一、逆行性胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)

主胰管(main pancreatic duct，MPD)不规则狭窄是诊断AIP的必要条件之一。ERCP能够清楚地显示主胰管的走行、宽度以及有无侧支。在胰腺癌患者中，也存在MPD的狭窄和狭窄段上游MPD的扩张。目前不少研究将AIP和胰腺癌中MPD狭窄的长度、方式、狭窄段上游MPD扩张的程度以及狭窄段MPD是否出现侧支进行对比，结果发现，与胰腺癌相比，AIP中MPD狭窄长度较长、狭窄上游的MPD扩张程度较轻、狭窄段MPD出现侧支更多见。

Kamisawa等[6]在研究中发现，AIP中MPD狭窄的长度为(6.7±3.2)cm，长于胰腺癌的(2.6±0.8)cm，且76%的AIP患者MPD狭窄长度超过3 cm，而这仅见于20%的胰腺癌患者。AIP中狭窄段上游MPD扩张的最大直径为(2.9±0.7)mm，不及胰腺癌的(7.1±1.9)mm，94%的AIP患者狭窄上游MPD直径低于5 mm，仅有18%的胰腺癌患者如此。65%的AIP中可见狭窄部分的MPD出现侧支，这种情况仅见于25%的胰腺癌。

另一项包含39例AIP患者的研究显示，在ERCP影像中，AIP患者MPD狭窄长度≥3 cm以及在狭窄段MPD存在侧支均较胰腺癌患者更为常见。反之，狭窄段MPD上游的扩张直径≥ 4 cm更多见于胰腺癌。但有2例胰腺癌的MPD狭窄长度> 5 cm，并且狭窄段MPD具有侧支，难与AIP鉴别[7]。

最近的一项多中心研究根据ERCP影像总结了4点作为AIP的诊断依据，即：(1)较长的MPD狭窄，>主胰管长度的1/3；(2)狭窄的上方无MPD扩张；(3)多发的狭窄；(4)狭窄段MPD出现侧支。与未使用以上4点作为诊断依据相比，对AIP诊断的敏感性明显升高(71%比44%，P<0.01)，特异性略有下降(83%比92%，P>0.05)，诊断者间的一致性相仿(0.4比0.2)[8]。

由此可见，在明确某些特征性的改变后，ERCP对AIP诊断的准确率有所提高，但在部分病例中，AIP与胰腺癌具有相似的ERCP影像，从而难以完全通过ERCP区分两者。此外，ERCP仅能观察MPD及其侧支，不能对胰腺整体形态及内部结构进行描述。

二、内镜超声(endoscopic ultrasonography，EUS)

EUS或胆道内超声(intraductal ultrasonography，IDUS)技术能够更为清晰地显示胰腺的形态和内部结构，并可通过超声引导的胰腺穿刺获得组织学的诊断依据，一些新的超声技术的应用可以获得更多的胰腺病变的信息，如弹性超声成像(endoscopic ultrasound elastography)对胰腺质地的改变进行了探索。

AIP的EUS影像主要表现为胰腺增大、胰腺内部呈低回声。AIP表现为低回声占位性病变时难以与胰腺癌鉴别，低回声占位中出现点状强回声以及管道穿通征(duct-penetrating sign) 更倾向于AIP的诊断。点状强回声可能代表受压的胰管。AIP胰头部的MPD以狭窄为主，很少表现为扩张，胰腺形态不规则少见，钙化罕见。MPD边缘呈强回声多见于慢性酒精性胰腺炎，在AIP中并不多见[9]。

Hoki等[10]提出的一些EUS特点可能有助于AIP的诊断，如弥漫性的低回声区、弥漫性胰腺增大、胆管壁增厚、胰腺周围的低回声边缘等。而胰腺内局灶性低回声、胰腺的局灶性增大以及淋巴结增大在胰腺癌中更为常见。

AIP中常伴有低位胆管的狭窄，IDUS有助于判断胆管狭窄的原因。Hirano等[11]发现，在AIP中，狭窄胆管的管壁明显增厚，但其最外层结构顺滑，无变形，提示AIP中胆管狭窄可能主要由胆管壁增厚所致，而非来自周围炎症的压迫。IDUS对胆管壁结构的观察弥补了ERCP仅可见胆管狭窄的不足。

使用超声微泡造影剂(Sonovue)对比增强的EUS，可以更好地观察整个胰腺的血管分布。在一项有关AIP的研究中，对比增强的EUS显示AIP胰腺体积增大，炎症区域呈富血管状态(hypervascularity)，而由胰腺癌引起的局灶性病变与病变外胰腺组织相比呈少血管状态(hypovascularity)。该方法简便，无需特殊设备。但对血管分布多少的判断带有一定的主观性，可能会影响此方法的应用价值[12]。

超声弹性成像(elastography)是一种新型超声诊断技术。组织受外力压迫后因内部弹性系数不同而发生程度不一的变形，通过将受压前后回声信号移动幅度的变化转化为实时彩色图像，借图像色彩反映组织的硬度或弹性。Dietrich等[13]前瞻性地评估5例以占位表现为主的AIP患者的胰腺弹性超声图像。结果显示，在AIP中，整个胰腺的弹性均下降，无论是占位性病变本身，还是占位性病变周围的胰腺实质。作为对照的17例胰腺癌和10例正常人中无上述表现，胰腺癌主要表现为占位性病变的弹性下降，而未受累胰腺组织弹性无明显变化。因此作者提出胰腺弹性的改变或可作为AIP与胰腺癌鉴别的指标。由于需要特殊设备，这项技术的应用受到限制。

三、EUS引导的穿刺术

EUS引导下细针穿刺(endoscopic ultrasonography-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)导致出血的风险较小，且到达病变的距离缩短，引起穿刺孔道种植的风险明显下降，这使得EUS-FNA优于经皮经腹腔胰腺穿刺。EUS-FNA是一项成熟的技术，常用于胰腺癌的诊断，但对慢性胰腺炎诊断的敏感性和特异性略低。FNA获取的细胞和基质碎片标本中，淋巴细胞明显增多支持AIP的临床诊断。

EUS-FNA对胰腺癌诊断的准确率超过90%，且对胰腺癌的阴性预测率达98%[14]。因此在AIP和胰腺癌鉴别有难度时，EUS FNA结果至少可作为除外恶性病变的依据。Matsubayashi等[15]报道了1例胰头占位的患者，经2次EUS-FNA检查均不支持占位为恶性病变，通过抗核抗体低度的进行性升高和临床随访最终确诊为AIP。

EUS-FNA获得的标本较小，常不能观察到组织结构，或因混有凝血块而影响诊断。目前已有可以通过超声内镜工作孔道的Trucut活检针，EUS引导下Trucut活检(endoscopic ultrasonography-guided trucut biopsy，EUS-TCB)与FNA相比可以获得较大的、结构较为完整的组织条块。

TCB用于诊断AIP的报道较少。Mizuno等[16]对14例影像学疑诊AIP的患者进行了EUS-FNA和EUS-TCB。14例患者中8例确诊为AIP，6例为其他原因所致的慢性胰腺炎。TCB对AIP诊断的敏感性为100%(8/8)，FNA的敏感性为37.5%(3/8)。6例非AIP，3例由TCB诊断为AIP，1例经FNA诊断为AIP。在FNA所得标本中，4例AIP和4例非AIP不能获得确定结论。由此可见，TCB诊断AIP的敏感性和总体准确率高于FNA。目前有关EUS-TCB的研究较少，与FNA比较时可能产生不确定的结论。

胰腺组织中淋巴细胞增多也可见于除AIP外的其他胰腺慢性炎症，如何在胰腺慢性炎症中进一步识别AIP，是近年来病理组织学研究的热点。一些研究发现，通过免疫组织化学染色，组织中分布大量IgG4阳性的浆细胞有助于AIP的诊断。Zhang等[17]最早对胰腺组织进行IgG4染色，结果显示，AIP中IgG4阳性的浆细胞呈中等强度以上(>10/高倍视野)，占72.4%，而在其他慢性胰腺炎和胰腺癌中分别为11.1%和12%。Chu等[18]报道，AIP中IgG4染色的浆细胞呈中等强度以上占69%，较Zhang的报道略低，在其他慢性胰腺炎、胰腺癌和正常对照中未发现IgG4染色的浆细胞。最近Dhall等[19]提出更为严格的判断标准，即以IgG4阳性浆细胞>50/高倍视野作为截断值(cutoff value)，以此诊断AIP的敏感性和特异性分别为84%和100%。上述研究提示，组织中IgG4阳性的浆细胞可作为组织学诊断AIP有用的指标，并且有助于鉴别AIP和其他胰腺慢性炎症。

四、内镜下观察主乳头形态及活检

24%～64.6%的AIP患者伴有十二指肠主乳头肿大[20-21]。对肿大的主乳头进行病理组织学检查，可见大量淋巴细胞浸润和(或)纤维化存在。有研究进一步对主乳头组织做IgG4染色，发现IgG4阳性浆细胞明显增多。经激素治疗后主乳头肿胀可减轻，IgG4阳性浆细胞的浸润也减少。因此，肿大的主乳头伴大量IgG4阳性浆细胞浸润或可作为AIP诊断的依据之一[22]。也有报道指出，主乳头肿大可能与AIP患者胰腺受累的部位有关。Kamisawa等[23]发现8例胰头受累的AIP患者的主乳头中有大量IgG4阳性的浆细胞浸润(≥10/高倍视野)，而2例胰体尾部受累患者的主乳头中仅有少量的IgG4阳性浆细胞浸润(≤3/高倍视野)。因此主乳头活检可能更利于诊断胰头受累的AIP。

主乳头形态和组织学检查还有助于鉴别AIP引起的硬化性胆管炎(sclerosing cholangitis caused by autoimmune pancreatitis，SC-AIP)和PSC。主乳头肿大伴IgG4阳性浆细胞浸润更倾向于SC-AIP的诊断。Kubota等[5]观察27例SC-AIP和12 例PSC的主乳头形态及IgG4染色结果，结果发现，乳头肿大见于63% (17/27)的SC-AIP，PSC中未见乳头肿大，且50%(6/12)的PSC表现为小乳头。大量IgG4阳性浆细胞浸润也仅见于SC-AIP。

综上，ERCP、EUS以及经内镜活检获得组织学信息有助于AIP与胰腺癌、其他原因所致的慢性胰腺炎、PSC等疾病鉴别，这不仅可减少手术的概率，也为制定治疗方案提供了依据。随着内镜技术的发展，未来有可能发现更多AIP特征性的内镜下表现，提高AIP诊断的准确率。

[1] Yoshida K, Toki F, Takeuchi T, et al. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis. Dig Dis Sci, 1995, 40:1561-1568.

[2] Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, et al. Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis: revised proposal. J Gastroenterol, 2006, 41: 626-631.

[3] Giday SA, Khashab MA, Buscaglia JM, et al. Autoimmune pancreatitis: current diagnostic criteria are suboptimal. J Gastroenterol Hepatol, 2011,26:970-973.

[4] Kamisawa T, Anjiki H, Takuma K, et al. Endoscopic approach for diagnosing autoimmune pancreatitis.World J Gastrointest Endosc, 2010, 2:20-24.

[5] Kubota K, Kato S, Akiyama T, et al. Differentiating sclerosing cholangitis caused by autoimmune pancreatitis and primary sclerosing cholangitis according to endoscopic duodenal papillary features. Gastrointest Endosc, 2008, 68:1204-1208.

[6] Kamisawa T, Imai M, Yui Chen P, et al. Strategy for differentiating autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer. Pancreas, 2008, 37: e62-e67.

[7] Nishino T, Oyama H, Toki F, et al. Differentiation between autoimmune pancreatitis and pancreatic carcinoma based on endoscopic retrograde cholangiopancreatography findings. J Gastroenterol, 2010, 45:988-996.

[8] Sugumar A, Levy MJ, Kamisawa T, et al. Endoscopic retrograde pancreatography criteria to diagnose autoimmune pancreatitis: an international multicentre study. Gut, 2010, 60:666-670.

[9] De Lisi S, Buscarini E, Arcidiacono PG, et al. Endoscopic ultrasonography findings in autoimmune pancreatitis: be aware of the ambiguous features and look for the pivotal ones. JOP, 2010, 11:78-84.

[10] Hoki N, Mizuno N, Sawaki A, et al. Diagnosis of autoimmune pancreatitis using endoscopic ultrasonography. J Gastroenterol, 2009, 44:154-159.

[11] Hirano K, Shiratori Y, Komatsu Y, et al. Involvement of the biliary system in autoimmune pancreatitis: a follow-up study. Clin Gastroenterol Hepatol, 2003, 1:453-464.

[12] Hocke M, Ignee A, Dietrich CF. Contrast-enhanced endoscopic ultrasound in the diagnosis of autoimmune pancreatitis. Endoscopy, 2011, 43:163-165.

[13] Dietrich CF, Hirche TO, Ott M, et al. Real-time tissue elastography in the diagnosis of autoimmune pancreatitis. Endoscopy, 2009, 41:718-720.

[14] Iglesias García J, Lario Noia J, Domínguez Muoz JE. Endoscopic ultrasound in the diagnosis and staging of pancreatic cancer. Rev Esp Enferm Dig, 2009, 101:631-638.

[15] Matsubayashi H,Tomita H,Sugiura T,et al.Autoimmune pancreatitis without a response to steroid therapy:a case which met criteria after withdrawal of steroid. Intern Med, 2009, 48: 2087-2091.

[16] Mizuno N, Bhatia V, Hosoda W, et al. Histological diagnosis of autoimmune pancreatitis using EUS-guided trucut biopsy: a comparison study with EUS-FNA. J Gastroenterol, 2009, 44:742-750.

[17] Zhang L, Notohara K, Levy MJ, et al. IgG4-positive plasma cell infiltration in the diagnosis of autoimmune pancreatitis. Mod Pathol, 2007, 20:23-28.

[18] Chu KE, Papouchado BG, Lane Z, et al. The role of Movat pentachrome stain and immunoglobulin G4 immunostaining in the diagnosis of autoimmune pancreatitis. Mod Pathol, 2009, 22:351-358.

[19] Dhall D, Suriawinata AA, Tang LH, et al. Use of immunohistochemistry for IgG4 in the distinction of autoimmune pancreatitis from peritumoral pancreatitis. Hum Pathol, 2010, 41:643-652.

[20] Unno H, Saegusa H, Fukushima M, et al. Usefulness of endoscopic observation of the main duodenal papilla in the diagnosis of sclerosing pancreatitis. Gastrointest Endosc, 2002,56: 880-884.

[21] Kubota K, Iida H, Fujisawa T, et al. Clinical significance of swollen duodenal papilla in autoimmune pancreatitis. Pancreas, 2007, 35:e51-e60.

[22] Kamisawa T, Tu Y, Nakajima H, et al. Usefulness of biopsying the major duodenal papilla to diagnose autoimmune pancreatitis: a prospective study using IgG4-immunostaining.World J Gastroenterol, 2006, 12:2031-2033.

[23] Kamisawa T, Tu Y, Egawa N, et al. A new diagnostic endoscopic tool for autoimmune pancreatitis. Gastrointest Endosc, 2008, 68:358-361.

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.02.024

266071 青岛，青岛市市立医院(东区)消化内科

孟欣颖，Email: mxy01@sohu.com

2011-03-24)

(本文编辑：屠振兴)