胰腺癌Smad4蛋白的表达及与肿瘤病理特征和患者生存的关系

李汉华 侯宝华 区金锐

·短篇论著·

胰腺癌Smad4蛋白的表达及与肿瘤病理特征和患者生存的关系

李汉华 侯宝华 区金锐

文献报道，检测胰腺细胞Smad4基因的表达可提高对胰腺癌的早期诊断率[1]。本研究检测胰腺癌组织Smad4蛋白的表达，分析其与肿瘤病理特征及患者预后的关系。

一、资料与方法

1．临床资料：收集我科2007年2月至2009年6月行手术切除并经病理证实的胰腺导管腺癌患者22例，男性13例，平均年龄64岁，女性9例，平均年龄61岁。19例患者主诉上腹部不适，20例患者伴有黄疸，1例患者无临床症状。22例患者均行胰十二指肠切除术。出院后一直随访至今。

2．18F-FDG PET/CT检查：19例患者行18F-FDG PET/CT检查。按程序采集图片，数据校正并重建后获得横断面、矢状面、冠状面断层图像，记录病灶的SUV值(Standard uptake Volume)，判断病灶的良恶性。

3．肿瘤病理特征：记录肿瘤的大小、分化程度、TMN分期和临床分期。TMN分期和临床分期根据2002胰腺癌UICC/AJCC TMN分期系统。

4．免疫组化染色：常规行免疫组化检测Smad4表达。根据染色的强度和阳性细胞百分比判断。(-)：无染色或阳性细胞<10%；(+)：阳性细胞>10%或10%～40%的肿瘤细胞弱阳性染色；(++)：> 40%细胞弱阳性染色或10%～40%细胞强阳性染色；(+++)：> 40%细胞强阳性染色[2]。

5．统计学处理：应用SPSS13.0统计软件进行分析。临床资料参数采用χ2检验，理论频数有一个<5 者采用矫正χ2检验，≥两个理论频数<5或n<40者采用Fisher确切概率法分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

二、结果

1．Smad4的表达及其与临床病理特征的关系：22例胰腺癌组织中，Smad4表达(-)8例，(+)10例，(++)3例，(+++)1例(图1)。

胰腺癌组织Smad4蛋白表达与患者的性别、年龄、吸烟和(或)饮酒、肿瘤的大小等无明显关系，而与PET的SUVmax值、肿瘤分化程度、T及N分期、临床分期等均呈负相关(表1)。

图1高分化(a)和低分化(b)胰腺癌组织Smad4蛋白表达(免疫组化 ×100)

表1 胰腺癌Smad4蛋白表达与临床病理特征的关系

2．胰腺癌组织Smad4蛋白表达与患者生存的关系：22例胰腺癌术后患者的平均生存期为22.9个月(95%CI17.0～28.8)，2年的生存率为40.9%。Smad4蛋白表达阳性患者的2年生存率为50.0%，显著高于Smad4阴性表达患者的25%的生存率(P=0.025，图2)。

图2 胰腺癌Smad4蛋白表达与患者生存的关系

讨论Smad4基因是胰腺癌的抑癌基因，1996年首先在胰腺癌中筛选出来，又名DPC4。Smad4是TGF-β超家族信号转导的重要媒介，它能抑制VEGF的表达，从而抑制肿瘤的血管的增生，致肿瘤供血不足而抑制肿瘤生长。此外，Smad4还可以降低MMP-9的活性[3]，从而降低肿瘤的侵袭和转移。文献报道，结肠癌患者病灶的转移与Smad4表达低下明显相关，Smad4低表达者的肿瘤转移明显增加[4-5]，提示Smad4在肿瘤的转移机制中起重要作用。Smad4分子的表达是决定患者生存期的主要相关因素，且Smad4分子表达良好主要与肿瘤分化相关[6]。PET的SUV值与肿瘤的分化程度密切相关，SUV值越高也是反映肿瘤恶性程度的指标，这是由于SUV 值与肿瘤的高速增殖能力和癌细胞的分化程度显著相关[7]。本结果显示，胰腺癌组织Smad4蛋白的表达与肿瘤分化程度及PET的SUVmax值显著相关，进一步证实Smad4的表达与肿瘤的恶性程度及患者的不良预后有关。

[1] 张延龄,倪泉兴.应重视胰腺癌的早期诊断和综合治疗.中华医学杂志,2000,80: 245-246.

[2] Gialmanidis IP, Bravou V, Amanetopoulou SG, et al. Overexpression of hedgehog pathway molecules and FOXM1 in non-small cell lung carcinomas. Lung Cancer, 2009, 66: 64-74.

[3] Ali NA, Mckay MJ, Molloy MP. Proteomics of Smad4 regulated transforming growth factor-beta signalling in colon cancer cells. Mol Biosyst, 2010, 6: 2332-2338.

[4] Losi L, Bouzourene H, Benhattar J. Loss of Smad4 expression predicts liver metastasis in human colorectal cancer. Oncol Rep, 2007, 17: 1095-1099.

[5] Ohtaki N, Yamaguchi A, Goi T, et al. Somatic alterations of the DPC4 and Madr2 genes in colorectal cancers and relationship to metastasis. Int J Oncol, 2001,18:265-270.

[6] Tascilar M, Skinner HG, Rosty C, et al. The SMAD4 protein and prognosis of pancreatic ductal adenocarcinoma. Clin Cancer Res, 2001, 7: 4115-4121.

[7] Duhaylongsod FG, Lowe VJ, Patz EF Jr, et al. Lung tumor growth correlates with glucose metabolism measured by fluoride-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Ann Thorac Surg, 1995, 60:1348-1352.

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.02.023

广东省自然科学基金(7001209)；广东省科技计划项目(2007B060401034)

510080 广州，南方医科大学，广东省医学科学院 广东省人民医院肝胆胰外科

区金锐，Email：oujinrui@yahoo.com.cn

2011-11-14)

(本文编辑：屠振兴)