2型糖尿病和非酒精性脂肪肝与脂肪细胞因子的相关性

王述进 ，左 红 ，冯 佳 ，马 磊 ，米明仁 ，马黎明 ，刘旭峰 ，齐 婷，杨 华

（西安交通大学附属西安市第九医院，西安市铁路中心医院：内分泌科1，检验科2，西安 710054）

2型糖尿病与非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）关系密切，10%～75%的NAFLD患者伴有2型糖尿病[1]。二者发病率呈平行上升趋势，且有共同的发病机制，即胰岛素抵抗。2型糖尿病患者普遍存在脂肪组织尤其是腹部脂肪过度堆积，在肝脏导致脂代谢异常，引起肝脏胰岛素抵抗，导致胰岛β细胞功能下降甚至凋亡，并且是心血管疾病的重要危险因素[2-4]。另外，脂肪细胞因子水平的变化也参与了肥胖相关性疾病的发病机制。本研究旨在探讨2型糖尿病、NAFLD及脂肪细胞因子的关系。

1 对象与方法

1.1 对象

选择 2010年西安市第九医院体检中心体检人群100例，分为两组：正常对照组和NAFLD组，其中正常对照组（A组）47例，男23例，女24例，年龄32～62岁，均糖耐量正常，无脂肪肝；NAFLD组（B组）53例，男28例，女25例，年龄28～58岁。根据1999年WHO糖尿病诊断标准选择2010年6月至2011年3月住院的2型糖尿病患者140例，年龄 34～75岁，男 74例，女 66例。根据腹部 B超将患者分为2组，2型糖尿病组（C组）79例，男43例，女36例，年龄39～75岁，糖尿病病程（6.5±2.2）年。2型糖尿病伴NAFLD组（D组）61例，男32例，女29例，年龄34～68岁，糖尿病病程（4.8±2.3）年。

1.2 方法

1.2.1 体格检查 对所有对象按照统一制定的表格进行详细的病史采集及体格检查。受试者禁食12h，于次日晨测量身高、体质量、腰围、血压，计算体质量指数。

1.2.2 生化检测 所有研究对象留取空腹血样做生化指标测定，用自动生化分析仪（日立7180）检测肝功能、血脂及血尿酸，葡萄糖激酶方法检测血糖水平，采用化学发光法测胰岛素水平（Elecsys-2010），并计算胰岛素抵抗指数、β细胞功能评估：胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）＝空腹胰岛素（mU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5；β细胞功能评估（HOMA-β）＝20×空腹胰岛素（mU/L）/空腹血糖（mmol/L）－3.5；采用 ELISA法测定脂联素（adiponectin，APN）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平（药盒美国 GBD公司），糖化血红蛋白（HbA1c）测定采用MQ-2000糖化血红蛋白分析仪。

1.2.3 腹部超声 应用腹部超声（西门子亚当）判断肝脏脂肪浸润的分布类型，辨别弥漫性脂肪肝程度[5]。

1.2.4 疾病诊断 （1）NAFLD：符合中华医学会肝病分会NAFLD诊断指南中的诊断标准[5]：无大量饮酒（酒精摄入量：男性＜20g/d，女性＜10g/d），除外病毒性肝炎，药物性肝病，全胃肠外营养，肝豆状核变形，自身免疫性肝病等，腹部B超符合脂肪肝的诊断标准。（2）代谢综合征组分：采用2007年中国成人血脂异常防治指南中关于代谢综合征的诊断标准[6]，腹性肥胖（中心性肥胖）：腰围男性＞90cm，女性＞85cm；血脂异常：TG≥1.7mmol/L，或HDL-C＜1.04mmol/L，或既往服用降血脂药物；血压升高：血压≥130/85mmHg或既往有高血压史；糖代谢异常：空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）≥6.1mmol/L，或2hPG≥7.8mmol/L，或既往有糖尿病史。（3）冠心病：①典型胸闷、胸痛症状；②心电图、心脏彩超、心肌核素扫描，有明确心肌缺血证据；③冠状动脉造影至少一支血管狭窄≥50%。具备上述①条及②③中任何1条即可诊断。

1.3 统计学处理

全部数据采用SPSS13.0统计软件进行分析，正态分布数据以±s表示，计量资料用单因素方差分析，非正态分布数据用中位数（四分位数间距）表示，用非参数检验分析。NAFLD的独立危险因素采用 logistic回归分析。APN、TNF-α分别与其他因素的相关性分析采用Spearman相关分析。

2 结 果

2.1 研究对象的临床特征

本研究人群中NAFLD患病率为47.5%，2型糖尿病伴NAFLD占NAFLD的53.58%，占糖尿病的43.57%，研究人群的一般特征见表 1。4组中 B组年龄明显低于C组及D组（P＜0.01），而D组年龄低于C组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

B组体质量、体质量指数、腰围、血脂、胰岛素水平、HOMA-IR、肝酶、血尿酸水平显著高于A组（P＜0.01），HOMA-β显著低于 A 组（P＜0.01）。其空腹胰岛素水平、胆固醇、甘油三酯、血尿酸水平、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase, GGT）高于C组（P＜0.01），D组体质量、腰围、空腹胰岛素水平、甘油三酯、HOMA-IR、ALT、GGT显著高于 C组（P＜0.01），其血压、HOMA-IR高于 B组（P＜0.01）。

表1 各组患者的一般临床特征Table 1 General clinical characteristics of four groups (±s)

注: FBG: 空腹血糖; HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数; TBIL: 总胆红素; DBIL: 直接胆红素; IBIL: 间接胆红素; ALT: 丙氨酸转氨酶; AST:天冬氨酸转氨酶; ALP: 碱性磷酸酶; GGT: γ-谷氨酰转移酶; UA: 血尿酸; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; HOMA-β: β细胞功能评估。A组: 正常对照组; B组: 非酒精性脂肪肝组; C组: 2型糖尿病组; D组: 2型糖尿病合并酒精性脂肪肝组。与A组比较，B组、C组、D组, *P＜0.05, **P＜0.01; 与B组比较, C组、D组, #P＜0.05, ##P＜0.01; 与C组比较, D组,△△P＜0.01

项目 A组(n＝47) B组(n＝53) C组(n＝79) D组(n＝61)年龄(岁) 51±9 45±11 61±13**## 58±12**##体质量(kg) 64±11 70±10** 70±9* 76±9**##△△腰围(cm) 79±9 93±12** 91±10** 97±11**△△体质量指数(kg/m2) 23.2±2.3 26.1±3.0** 25.1±2.8* 26.6±3.1**FBG(mmol/L) 4.3±0.6 5.4±1.4 8.1±3.5**## 8.5±2.4**##空腹胰岛素(mU/L) 5.6±2.4 11.0±6.0** 6.7±4.4## 10.8±7.0**△△胆固醇(mmol/L) 4.3±0.6 5.1±1.0** 4.4±1.3## 4.6±1.1甘油三酯(mmol/L) 1.0±0.4 2.3±1.4** 1.4±0.8*## 2.0±1.2**△△收缩压(mmHg) 121±9 129±10 132±16** 136±16**##舒张压(mmHg) 75±6 79±6 80±11** 82±9**##HOMA-IR 1.1±0.5 2.8±2.2** 2.3±1.6** 4.1±2.8**##△△TBIL(mmol/L) 11±3 14±7 12±6 13±7 DBIL(mmol/L) 3.5±1.1 4.1±2.2 4.1±2.1 4.3±2.4 IBIL(mmol/L) 7.9±2.2 9.9±5.1 7.4±3.2## 8.4±4.8 ALT(mmol/L) 17±9 34±14** 21±13## 28±19**△△AST(mmol/L) 20±9 29±14** 28±10* 28±12*ALP(mmol/L) 62±18 89±25** 76±26* 81±29*GGT(mmol/L) 19±9 36±17** 28±18**## 36±24**△△UA(mmol/L) 265±69 353±58** 293±90## 306±100*#LDL-C(mmol/L) 2.0±0.7 2.8±1.0* 2.8±1.0* 3.1±2.3**HDL-C(mmol/L) 1.93±0.22 1.41±0.31* 1.32±0.35* 1.33±0.29*HOMA-β 151.6±1.9 124.9±1.8** 118.9±1.9** 89.0±2.3**##

2.2 各组APN、TNF-α及C-反应蛋白（C reactive protein, CRP）的比较

表2结果表明，B组、C组、D组与A相比，APN水平逐渐下降（P＜0.01），TNF-α水平逐渐升高（P＜0.01）。B组与C组相比，APN水平、TNF-α水平、CRP水平无明显差异。D组与B组、C组相比，APN水平下降更明显（P＜0.01），TNF-α水平上升明显（P＜0.01）。

2.3 各组代谢综合征各组分及冠心病的患病情况

表3结果表明，B组、C组及D组中，中心性肥胖、血压升高、血脂异常、糖代谢异常，及冠心病的患病情况明显高于A组（P＜0.01）。B组与C组相比，糖代谢异常有差异（P＜0.01），中心性肥胖高于C组（P＜0.05），血压升高、血脂异常、冠心病患病情况与 C组相比差异无统计学意义（P＞0.05），D组血压、血脂、冠心病的患病情况明显高于B组及C组（P＜0.01），中心性肥胖高于C组（P＜0.05）。

2.4 与疾病的相关性分析

以非酒精性脂肪肝作为因变量，年龄、体质量、腰围、空腹血糖、空腹胰岛素、胆固醇、甘油三酯、收缩压、舒张压、ALT、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、APN、TNF-α、CRP作为自变量进行logistic回归分析，结果显示，甘油三酯、TNF-α为NAFLD的独立危险因素。除去A组，经Spearman相关分析，APN与HOMA-IR、甘油三酯、腰围、TNF-α呈负相关，TNF-α与空腹胰岛素及HOMA-IR呈正相关，与APN呈负相关关系。

3 讨 论

随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，肥胖症、糖脂代谢紊乱相关的 NAFLD发病率不断上升，与普通人群相比，NAFLD患者预期寿命缩短，Admas等对420例社区确诊的NAFLD患者随访7.6年发现，有53例（12.6%）患者死亡，总死亡率显著高于普通人群。主要死亡原因为恶性肿瘤（15例，28%），冠心病（13例，25%）和肝病（7例，13%）。如将入选时已有肝硬化的患者剔除，则只有2例死于肝病，因此 NAFLD患者发生动脉粥样硬化及其相关性心血管疾病的危险性显著增高。此外，随访中91例（22%）发生糖尿病，96例（23%）发生血脂紊乱，94例（22%）发生高血压，这些代谢紊乱无疑进一步促进NAFLD患者冠心病的发生[7]。本研究显示，NAFLD组中心性肥胖、HOMR-IR、血压升高、血脂异常、糖代谢异常、冠心病的患病情况显著高于正常对照组（P＜0.01），且中心性肥胖、HOMR-IR、血压升高、血脂异常、及冠心病患病情况与2型糖尿病组无显著性差异，而2型糖尿病合并NAFLD组HOMR-IR、各代谢紊乱、冠心病的患病情况显著高于NAFLD组及2型糖尿病组，有叠加效应预示2型糖尿病合并NAFLD危害程度更严重。一方面，2型糖尿病是目前日益增多的NAFLD的重要病因，另一方面，NAFLD可通过胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致糖耐量减退，甚至发展成糖尿病，二者既可能为一个病因的两个系统表现，又可能具有相互促进链式恶性循环关系[8-11]，且发病呈年轻化趋势，这是由于人们体力活动减少，脂肪摄入过多所致。本研究显示，NAFLD组发病年龄低于2型糖尿病组及 2型糖尿病合并 NAFLD组（P＜0.01），而2型糖尿病合并NAFLD组发病年龄低于2型糖尿病组，但差异无统计学意义。

APN是具有抗炎、抗动脉粥样硬化作用的脂肪细胞因子，体外培养及动物实验显示，氧化应激抑制APN mRNA表达和APN分泌，而APN又可调节氧化应激，在肥胖患者中同样也证实脂肪组织中TNF-α表达升高。在脂肪组织中可能存在游离脂肪酸升高或浸润的巨噬细胞分泌TNF-α，导致细胞内氧化应激，产生活性氧簇，使脂肪细胞因子分泌紊乱[12]。引起肝细胞抗损伤能力下降同时加剧了胰岛素抵抗程度并参与了动脉粥样硬化的发生。脂肪组织是胰岛素作用的重要外周器官，而胰岛素抵抗是发生2型糖尿病及NAFLD的病理基础。本研究也证实了，NAFLD组APN水平是下降的，TNF-α水平是升高的，并且与2型糖尿病相似，而2型糖尿病合并NAFLD组APN水平较NAFLD组与2型糖尿病组更低，TNF-α水平较前两组升高。本研究显示，甘油三酯及TNF-α是NAFLD的独立危险因素，而且TNF-α与空腹胰岛素、HOMA-IR呈正相关，与APN呈负相关，APN与HOMA-IR、甘油三酯、腰围、TNF-α呈负相关，这些脂肪细胞因子水平的改变与胰岛素抵抗有着密切的联系，因而除了改变不良生活方式，治疗基础疾病，减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性外，降低氧化应激，恢复脂肪细胞因子的水平是非常有意义的。

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