阿尔茨海默病的影像学诊断现状进展

许松云单守勤冯玉奎董洪强姜涛于庆潭

(1.济南军区青岛第二疗养院影像科，266071；2.青岛401医院影像科，266071)

阿尔茨海默病的影像学诊断现状进展

许松云1单守勤1冯玉奎1董洪强1姜涛2于庆潭1

(1.济南军区青岛第二疗养院影像科，266071；2.青岛401医院影像科，266071)

阿尔茨海默病(AD)是一种神经系统退行性疾病，其高发病率和较差预后为老龄化社会带来很大的负担。由于早期临床干预可以改善其预后，故早期诊断就显得尤为重要，本文就该病早期诊断的神经影像学进展予以综述。

阿尔茨海默病；磁共振成像；正电子发射断层显像术；体层摄影术

随着人们寿命的延长，老年人群痴呆的患病率迅速上升，在60岁以上的人群中年龄每增加4～5岁痴呆患病率增加1倍，80岁以上年龄组逾1/3者患有痴呆。阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是所有年龄组痴呆性疾病中的最常见类型。目前我国约有400万痴呆患者，其中主要是AD病人；在美国，每年死于AD的人数超过10万，成为继心脏病、肿瘤和卒中之后的第四位死亡原因[1-2]。

AD的特征性病理改变包括：神经斑(neuritic plaque)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)和基底前脑胆碱能神经元(basal forebrain cholinergic neurons)丢失。AD确诊需要脑组织活检或尸检，广泛应用的2个病理标准是Khachaturian标准和CERAD标准，根据临床资料、实验室检查和影像学表现作出的诊断[3]。除一系列生化标记外，近年来神经影像学在AD的诊断和鉴别诊断中的作用也越来越显著。检查方法主要包括两方面，即AD的结构影像学及功能影像学检查。

1 AD的结构影像学检查

1.1 常规CT和MRI检查方法 AD患者在CT和MRI上主要表现为脑萎缩，按照其累及部位的不同可分为灰质和白质萎缩，前者表现为脑沟和脑裂增宽、加深；后者主要是脑室扩大。由于对AD诊断的敏感性和特异性较低，仅用于粗略评价大脑的萎缩程度并初步排除某些可引起痴呆的其他疾病，如正常颅压性脑积水和颅内肿瘤等[4]。

1.2 CT和MRI的定量检查方法 包括线性和体积测量两种。AD患者脑损害最早局限于内嗅皮质(entorhinal cortex)，然后扩展到海马和新皮质，因此测量早期患者的内嗅皮质可能有益。线性测量内嗅皮质厚度提示AD患者内嗅皮质受累最早，萎缩最重[5]。因此，其对鉴别AD患者与正常老年人有一定价值。海马萎缩的线性测量也能鉴别AD患者和健康对照者，其中以颞角宽度这一指标敏感性较高。尽管线性测量具有简单、易行、快速的优点，但体积测量方法更为准确。目前，应用最为广泛的测量法是半自动轨迹界限法(semiautomated tracing threshing method)，用于测量最早受损脑区——内颞叶结构，有助于疾病的早期诊断。研究显示[6]，轻度认知功能障碍患者内颞叶结构的萎缩预示着将进展为AD。内嗅皮质体积的减小是AD患者敏感性的预测指标，其准确性达84%左右。最近一项研究显示，正常人进展为轻度认知功能障碍或AD，其海马、内嗅皮质及整个大脑每年的萎缩率比生理退化者严重；轻度认知功能障碍转化为AD者，其脑萎缩程度比轻度认知功能障碍稳定者严重；AD进展迅速者脑萎缩程度比进展缓慢者严重[7]。另一项测量脑萎缩的方法基于体元的形态测量(voxel-based morphometry，VBM)法显示，轻度认知功能障碍患者内颞叶灰质减少是其特征，而更广泛的皮质灰质减少可能是AD的特点。

由于解剖性测量结果受个体差异、年龄、病程以及疾病严重程度等多种因素的影响，因此使其对AD的诊断受到一定程度的限制，应结合临床和脑功能影像学综合分析，作出判断。

2 AD的功能影像学检查

脑的功能影像学检查能够帮助我们观察到AD患者主要的病理学特征——神经元丢失、神经原纤维缠结沉积、胆碱能耗竭、老年斑等，有利于理解AD的病理生理学机制。由于大脑局部病变早期常是血流及代谢活动的改变，后期才是结构的变化，所以要早期发现大脑局部的变化，功能影像学技术在辨认疾病早期的病理变化上较传统CT和MRI有一定的优势[8]。功能影像学技术包括单光子发射计算机体层显像技术(SPECT)和正电子发射计算机体层显像技术(PET)以及功能性磁共振成像(fMRI)、磁共振波谱成像(MRS)等。

2.1 SPECT检测技术 SPECT可通过检测脑组织对亲脂性的示踪剂如99mTC-六甲基丙烯氨 (HMPAO)或N-异丙基-P-碘苯丙氨的摄取情况来评价相对脑血流灌注量，进而反映脑功能情况。

SPECT研究显示[9]，最终演变为AD的轻度认知功能障碍患者后扣带回皮质低灌注，该部位的低灌注预示着进展为AD的危险性很大。和正常组织相比，AD患者颞顶叶的灌注减低，基底节、丘脑、脑干和小脑基本不受影响，这是AD的特征性表现，在疾病早期可发现此变化，且灌注异常和认知障碍相平行。

2.2 PET检测 PET是一种借助扫描放射性示踪剂在人体内活动，获取细胞活动或代谢信息，并用以成像的核医学检查方法，也是目前应用最广泛的分子影像学技术。是根据神经元活动与葡萄糖代谢和脑血流密切相关的特性，通过静脉注射放射性核素如18氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)评估大脑的葡萄糖代谢和脑血流灌注。根据探测的γ射线形成脑的PET影像[10]。

PET在AD的神经影像学方面主要有两种运用：用于测定静息状态下脑代谢以及激活状态下脑代谢。静息状态下，PET观察显示轻度认知功能障碍患者低代谢区仅局限在内嗅皮质和海马部位，内嗅皮质低代谢能有效地将轻度认知功能障碍患者从正常人中区分出来，内嗅皮质代谢率较低的正常人发展为轻度认知功能障碍的危险性增加。而AD患者则表现为新皮质联合区及后扣带回部位的脑血流减少、葡萄糖代谢降低，左、右可不对称。两侧枕叶、中央前、后回、皮质下基底节区、丘脑、小脑等部位葡萄糖代谢影响相对较小。代谢降低出现在顶叶、颞叶皮质，然后扩展到额叶前区。典型的过程首先影响顶叶上部，然后向前、向后扩展，影响顶叶前部、颞叶上部及额叶前区。这些低代谢区与认知缺损相关[11-12]。

PET测定大脑的葡萄糖代谢率主要反映神经突触活性。AD患者葡萄糖代谢缺陷的严重程度与尸检发现的神经元脱失及神经胶质细胞增生的程度密切相关，与认知障碍的程度相平行。

和SPECT相比，PET反映的代谢缺陷更准确，能敏感地发现更早期的AD患者。在患者没有明显认知障碍、行为改变前，只是主诉记忆力下降时，PET检查就能发现这些患者的颞顶叶及扣带回区域葡萄糖代谢率降低，以扣带回最为显著[13]。

用认知激活试验研究PET的代谢改变，分析代谢与认知功能的关系，可有助于发现AD患者局部脑组织代谢降低与行为、语言、视觉空间功能障碍的相关性。

有研究显示[2]，在认知激活试验执行相同任务时，早期AD患者同与年龄匹配的正常对照组相比，被激活脑区范围加大，局部脑血流增加。推测患者系通过代偿机制来弥补受累区域的功能。

最近，新的PET示踪剂18F-FDDNP作为分子影像探针，具有高度脂溶性，能透过血脑屏障，聚积于大脑皮质的老年斑和神经原纤维缠结沉积区域，主要是结合到Aβ1-40上，通过PET显像，其诊断准确率达70%～90%，在认知功能下降的临床征象出现前，18F-FDDNP-PET就能对AD患者进行早期诊断。并能动态观察疾病的变化和药物干预后的疗效[14]。

由于PET的检查费用高、过程繁琐且有放射性，使其临床应用受到一定限制，不过其诊断价值越来越被广泛认可。

2.3 磁共振波谱(MRS)检测 外加磁场对电子的作用会引起原子核位置的微小变化，即“化学位移”。后者可使原来具有固定的共振原子核所产生的频率发生少许变化，以波谱形式表现出来，即MRS，将MRI提供的窨信息及MRS提供的化学信息综合即得到磁共振波谱成像[15]。MRS是利用磁共振现象和化学位移作用，无创性地测量活体脑组织中的某些化学物质，提供相关代谢信息的功能性成像技术。目前通过1H-MRS或31P-MRS技术对活体特定区域脑组织的代谢和生化进行研究，常用观察指标有N-乙酰天冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌醇(inositol)、肌酸(Cr)、磷酸肌酸(PCr)、谷氨酰酸(Gln)、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)等。N-乙酰天冬氨酸主要位于神经元的线粒体内，被认为是神经元和神经轴突的内源性标志物；胆碱与细胞膜磷脂代谢有关，反映脑组织内总的胆碱含量；肌醇是磷脂酰肌醇和二磷酸磷脂酰肌醇的前体物，是脑内神经胶质细胞的标志物；总肌酸包括肌酸和磷酸肌酸，含量比较稳定，被用作为对照物[16]。

联合应用MRI测量海马容积和MRS测定代谢物可能进一步提高对AD的早期诊断率，但MRS由于技术的原因，目前在AD的鉴别诊断方面特异度仍较低，仅作为辅助研究工具。

2.4 fMRI检查 应用MR成像技术检测大脑在接受各种刺激和任务时，脑功能区的活动引起的脑灌注变化，用于皮质活动的功能定位，对局部区域脑的活动进行评价[17]。目前fMRI技术以磁对比剂或以血氧水平依赖(blood-oxygenation-level-dependent，BOLD)对比增强成像的敏感效应为基础。由于fMRI具有较好的时间空间分辨力、无创性和可重复性的特点，且没有放射性，可与认知功能检查同时进行，是评价记忆障碍患者的一个极具潜力的方法。

2.5 灌注成像检查(MR perfusion imaging，MRP) MR灌注成像是利用静脉团注射磁性对比剂来测量相对脑血流量(rCBF)、相对脑血容量(rCBV)和平均通过时间(MTT)等血流动力学参数，用于观察脑的微循环灌注量[18]。常用的对比剂可分为内源性(如动脉水)和外源性(如Gd-DTPA)两种。磁共振灌注成像和SPECT、PE的检查结果有可比性，但是MR灌注成像具有检查时间较短，无需注入放射性核素，可以重复检查等优点。近期新开发的动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)技术已经应用于临床，该技术保留了对比剂增强灌注成像的优势，同时不需要对比剂，实现真正无创性检查，而且与SPECT、PET结果较为一致：AD组右侧顶下小叶、双侧扣带回后部及双侧额中回出现低灌注，与正常对照组比较，MCI组的右侧顶下小叶低灌注。

2.6 磁共振扩散加权成像 (diffusion-weighted imaging，DWI) 是通过测量水分子扩散运动的情况来反映组织细胞水平的变化。用表观扩散系数 (apparent diffusion coefficient，ADC)描述组织扩散运动的改变。

有研究显示[19]，AD患者在海马、颞叶、扣带回和顶叶白质的ADC高于正常对照组，其差异具有统计学意义，可能与轴索变性、髓鞘脱失，减少了对水分子扩散的束缚有关。但DWI测量海马区ADC值的敏感性不高，使其应用受限。最近，有报道报告DWI技术能帮助预测轻度认知功能障碍患者向AD进展的状况。

新近在DWI技术基础上发展的扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术可以跟踪脑白质纤维束的变化，发现AD患者整个脑白质结构除了运动束相对不受累外，其他部位均遭受破坏，但作为诊断工具，对早期AD的诊断价值不大。

3 结论

今天，在全世界任何角落，AD都不会被认为是一种单纯的神经科疾病，其带来的社会问题和潜在影响值得社会瞩目。随着医学影像革命浪潮的到来，影像学对这种病变的准确诊断和早期发现已经具有不可替代的地位。随着影像学有关新技术的发展和应用，并结合临床表现、神经心理学测试及生物学指标，必将提高AD诊断的准确率及早期检出率，为指导治疗提供帮助。

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2012-10-18)